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    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究薄荷活性成分治療慢性膽囊炎的作用機制

    2020-06-05 05:46:14麗1左華江2吳春鳳1
    中國民族民間醫(yī)藥 2020年8期
    關(guān)鍵詞:薄荷藥理學(xué)膽囊炎

    孔 麗1,2 左華江2 吳春鳳1

    1.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院,廣西 柳州 545006;2.廣西科技大學(xué),廣西 柳州 545006

    慢性膽囊炎是一種膽囊慢性炎癥病變[1],屬于慢性炎癥性疾病,臨床表現(xiàn)為反復(fù)右上腹疼痛或不適、 腹脹、噯氣、厭油膩[2-3]。女性患病率高于男性[3],且中老年群體為高發(fā)群體[1]。慢性膽囊炎屬中醫(yī)“膽脹”范疇,以右脅脹痛為主,針對該病的治療,近年來采用中醫(yī)治療,取得了較好的療效。

    薄荷作為唇形科薄荷屬植物[4],具有抗病毒、興奮中樞、抗菌[5]、保肝利膽、抑菌、抗氧化、抗炎[6]等藥理作用,在《藥性論》等多部古代醫(yī)藥典籍中,薄荷均被記載具有發(fā)汗解表作用,可用于溫病的治療。薄荷的主要成分包括揮發(fā)油、黃酮類等。揮發(fā)油中主要成分為左旋薄荷醇,其含量高達62%~87%[4,7,8],左旋薄荷酮等。研究表明,薄荷醇和薄荷酮有明顯的利膽作用,其中薄荷醇在膽道的主要代謝產(chǎn)物中起了利膽的作用[4-5]。薄荷中的黃酮類成分中最主要的成分為蒙花苷,具有良好的抗菌作用[7]。雖然薄荷中的揮發(fā)油成分據(jù)報道已有治療慢性膽囊炎的作用[5],但其活性成分及其相關(guān)作用機制尚不清楚。因此,研究薄荷中活性成分、作用靶點及其可能的作用機制,為進一步揭示薄荷治療慢性膽囊炎具有重要意義。

    傳統(tǒng)的藥理學(xué)研究大多是基于“單因素觀察”,即證明藥物的某一方面的作用,需要通過對照試驗、施加單一因素作用,以揭示藥物對于疾病的作用機制[9],而中藥具有多成分、多途徑、多靶點協(xié)同作用的特點[10],因而傳統(tǒng)藥理學(xué)的研究方法與中藥的研究理念相悖。而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)等多種學(xué)科技術(shù)發(fā)展結(jié)合的結(jié)果,其以藥物、靶點以及疾病之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系作為基礎(chǔ),通過網(wǎng)絡(luò)分析手段,從整體性的角度出發(fā),研究中藥的特征,觀察藥物對疾病的影響,將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)用到中藥中能夠提升中藥研究的現(xiàn)代化水平[11]。程曉平等[12]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討了獨活治療骨關(guān)節(jié)的作用機制;李剛等[13]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對淫羊藿抗骨質(zhì)疏松的分子機制進行了分析;王韌等[14]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法從分子角度分析魚腥草治療支氣管炎的作用機制。因此本文基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對薄荷中的活性成分治療慢性膽囊炎的作用機制進行探討,可以提高其治療效果,臨床試驗的成功率以及降低其毒副作用。

    1 材料和方法

    1.1 薄荷中活性成分的篩選 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(TCMSP)(http://tcmspw.com/),檢索薄荷的化學(xué)成分,并根據(jù)口服生物利用度(OB)≥30%、類藥性(DL)≥0.18、化合物含量以及明確的生物活性報道,篩選出薄荷中可能有效的活性成分。

    1.2 潛在治療靶點的預(yù)測 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索上述薄荷相關(guān)活性成分的靶點,將其導(dǎo)入Uniprot(https://www.uniprot.org/)數(shù)據(jù)庫,并限定物種為人類,將檢索得到的所有靶點校正為該靶點的基因名稱,用于后續(xù)其它工作的分析。通過GeneCards(https://www.genecards.org/)數(shù)據(jù)庫,以“gallbladder”、“Chronic cholecystitis”為檢索關(guān)鍵詞,搜索慢性膽囊炎相關(guān)靶點,將其與上述所得薄荷活性成分靶點進行匹配,得到交集靶點,即為薄荷活性成分治療慢性膽囊炎的潛在治療靶點。

    1.3 活性成分-作用靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 將薄荷活性成分與潛在治療靶點導(dǎo)入Cytoscape Version3.7.0軟件,構(gòu)建薄荷活性成分-潛在治療靶點網(wǎng)絡(luò)圖。

    1.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 將潛在治療點導(dǎo)入String(https://string-db.org/)數(shù)據(jù)庫,限定物種為人,設(shè)置最低相互作用閾值為0.4,獲取蛋白相互作用關(guān)系,結(jié)果以TSV格式保存,保留node1、noe2、Combined score信息,將這三個信息導(dǎo)入Cytoscape軟件繪制蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)圖,并對網(wǎng)絡(luò)進行分析,保存分析結(jié)果,將節(jié)點大小和顏色設(shè)置用于反映Degree的大小,邊的粗細用于反映Combined score的大小,獲取最終的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)圖。本研究基于以下參數(shù):平均最短路徑(Average Shortest Path Length)、介數(shù)中心性(Betweenness Centrality)、中心接近度(Closeness Centrality)、聚類系數(shù)(Clustering Coefficient)、度值(Degree),以評估節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的重要程度。

    1.5 生物學(xué)過程與通路分析 利用Metascape數(shù)據(jù)庫對潛在治療靶點進行生物學(xué)過程與通路分析,將潛在治療靶點輸入數(shù)據(jù)庫,設(shè)置物種為人類進行分析,取P<0.05,得到生物學(xué)過程與通路分析結(jié)果。

    1.6 潛在治療靶點靶點類型歸屬 利用DisGeNET(http://www.disgenet.org/)數(shù)據(jù)庫對潛在治療靶點進行檢索,將潛在治療靶點依次輸入數(shù)據(jù)庫,獲取靶點類型信息(Protein Class)。

    2 結(jié)果

    2.1 薄荷中活性成分的篩選 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫共獲得薄荷化學(xué)成分164個,根據(jù)口服生物利用度(OB)≥30%、類藥性(DL)≥0.18、化合物含量以及明確的生物活性報道,篩選出15個潛在的活性成分。詳見表1。

    表1 薄荷活性成分信息

    2.2 潛在治療靶點的預(yù)測 通過TCMSP數(shù)據(jù)檢索薄荷活性成分相關(guān)靶點,將這些靶點導(dǎo)入Uniprot數(shù)據(jù)庫,限定物種為人,進行靶點基因名稱的校正,去重后共得到57個靶點(其中Fortunellin、Linarin無相關(guān)作用靶點)。通過GeneCards數(shù)據(jù)庫,以“gallbladder”、“Chronic cholecystitis”為檢索關(guān)鍵詞,搜索得到慢性膽囊炎相關(guān)靶點,將活性成分作用靶點與疾病相關(guān)靶點進行匹配(見圖1),得到40個潛在治療靶點。

    2.3 活性成分-作用靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將薄荷活性成分和潛在治療靶點導(dǎo)入Cytoscape軟件構(gòu)建活性成分-潛在治療靶點網(wǎng)絡(luò)圖,詳見圖2。圖中共涉及53個節(jié)點(13個化合物,40個潛在作用靶點,由于Fortunellin、Linarin無作用靶點,故在網(wǎng)絡(luò)中不體現(xiàn)),69條邊。不同的顏色和形狀代表薄荷活性成分和靶點,綠色菱形節(jié)點代表薄荷活性成分,藍色三角形代表潛在治療靶點,邊代表活性成分與潛在作用靶點之間的關(guān)聯(lián)。

    2.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 將上述作用靶點導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫,限定物種為人,獲取蛋白相互作用關(guān)系,以TSV格式保存其結(jié)果。保留node1、noe2、Combined score信息,將這三個信息導(dǎo)入Cytoscape軟件繪制蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)圖,見圖3,并進行網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性分析,見表2。圖中節(jié)點表示靶點,邊表示靶點之間的聯(lián)系,由圖3可見,蛋白互作網(wǎng)絡(luò)共涉及38個節(jié)點,266條邊(其中PRSS1,CHRM3與其它靶點無相互作用,故沒有在網(wǎng)絡(luò)中體現(xiàn))。節(jié)點的大小和顏色表示Degree值的大小,節(jié)點越大,顏色逐漸變深對應(yīng)的Degree值越大。邊的粗細表示Combine score,邊越粗Combine score越大。經(jīng)計算后可知,平均連接度約為14,平均最短路徑長度約為1.71,平均介數(shù)約為0.02,平均聚類系數(shù)約為0.7。具有高度值(連接度)和介數(shù)中心的靶點可被認為是中心靶點,在此網(wǎng)絡(luò)中,度值和介數(shù)中心均超過平均值的有10個,分別是EGFR、MYC、CASP3、CCND1、VEGFA、ERBB2、MDM2、ESR1、IL6、PPARG,可認為這10個是薄荷治療慢性膽囊炎的關(guān)鍵作用靶點。

    表2 潛在治療靶點的網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性表

    2.5 生物學(xué)過程與信號通路分析 利用Metascape數(shù)據(jù)庫對潛在治療靶點進行生物學(xué)過程與信號通路通路分析,設(shè)定P<0.05,篩選靠前的生物過程,主要包括對類固醇激素的反應(yīng)(response to steroid hormone)、對酸性化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)(response to acid chemical)、上皮細胞增殖(epithelial cell proliferation)、對銨離子的響應(yīng)(response to ammonium ion)、血液循環(huán)(blood circulation)、細胞對過氧化氫的反應(yīng)(cellular response to hydrogen peroxide)等。潛在治療靶點主要富集在13條信號通路,包括Pathways in cancer、prostate cancer、AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications、PI3K-Akt signaling pathway、Breast cancer、HIF-1 signaling pathway等信號通路。分析結(jié)果見圖4。

    2.6 潛在治療靶點 靶點類型歸屬將40個潛在治療靶點依次導(dǎo)入DisGeNET數(shù)據(jù)庫,獲取其對應(yīng)的類型,詳見表3。結(jié)果表明薄荷活性成分治療慢性膽囊炎過程中有信號分子、轉(zhuǎn)錄因子、受體、蛋白、酶等物質(zhì)的參與。

    表3 潛在治療靶點的類型歸屬

    3 結(jié)論與討論

    薄荷具有保肝利膽的作用,是治療慢性膽囊炎的有效藥物,以其揮發(fā)油作為主要成分的藥物在治療膽囊相關(guān)疾病已有報道[5]。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的相關(guān)理念和技術(shù),本研究對薄荷治療慢性膽囊炎作用機制進行了預(yù)測,利用TCMSP數(shù)據(jù)庫,并根據(jù)OB≥30%、DL≥0.18、化合物含量以及明確的生物活性報道篩選得到有效活性成分15種,獲取活性成分靶點,將其與慢性膽囊炎相關(guān)的靶點取交集,共得到40個潛在治療靶點,將潛在治療靶點作蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析,結(jié)果顯示EGFR、MYC、CASP3、CCND1、VEGFA、ERBB2、MDM2、ESR1、IL6、PPARG在網(wǎng)絡(luò)的中心位置,具有較高的Degree值和介數(shù)中心性,可能為薄荷治療慢性膽囊炎的關(guān)鍵靶點。表皮生長因子(EGFR)是原癌基因的一種表達產(chǎn)物,其表達部位在細胞質(zhì)與細胞膜上,在慢性膽囊炎的組織中,EGFR的陽性表達率約為20%[15];c-Myc是MYC原癌基因族中的一員,c-Myc被異常激活后,其表達明顯升高,引起細胞增殖,同時抑制有關(guān)分化的基因表達,降低細胞的終末分化[16];IL6是炎癥性細胞因子,反應(yīng)了機體對炎癥及感染時的反應(yīng)狀態(tài),而慢性膽囊炎患者的膽汁和血清中IL6呈現(xiàn)高表達狀態(tài)[17]。

    潛在治療靶點涉及凋亡過程的負調(diào)控、RNA聚合酶II啟動子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、神經(jīng)元凋亡過程、積極調(diào)控成纖維細胞增殖等生物過程;核、基底外側(cè)質(zhì)膜、細胞質(zhì)等細胞組成;類固醇結(jié)合、染色質(zhì)結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子活性,序列特異性DNA結(jié)合等分子功能。通路分析結(jié)果顯示,薄荷治療慢性膽囊炎的靶點主要涉及Pathwaysincancer、prostatecancer、AGE-RAGEsignalingpathwayindiabeticcomplications、PI3K-Aktsignalingpathway、Breastcancer、HIF-1signalingpathway等信號通路。

    綜上所述,應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法研究薄荷治療慢性膽囊炎的潛在作用機制,從而探明了薄荷在治療慢性膽囊炎的作用靶點及信號通路,并明確了薄荷通過多種活性成分對多種靶點發(fā)揮其治療慢性膽囊炎的作用機制,這為后續(xù)薄荷在慢性膽囊炎治療上的應(yīng)用提供了方向。

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