• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究薄荷活性成分治療慢性膽囊炎的作用機制

    2020-06-05 05:46:14麗1左華江2吳春鳳1
    中國民族民間醫(yī)藥 2020年8期
    關(guān)鍵詞:薄荷藥理學(xué)膽囊炎

    孔 麗1,2 左華江2 吳春鳳1

    1.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院,廣西 柳州 545006;2.廣西科技大學(xué),廣西 柳州 545006

    慢性膽囊炎是一種膽囊慢性炎癥病變[1],屬于慢性炎癥性疾病,臨床表現(xiàn)為反復(fù)右上腹疼痛或不適、 腹脹、噯氣、厭油膩[2-3]。女性患病率高于男性[3],且中老年群體為高發(fā)群體[1]。慢性膽囊炎屬中醫(yī)“膽脹”范疇,以右脅脹痛為主,針對該病的治療,近年來采用中醫(yī)治療,取得了較好的療效。

    薄荷作為唇形科薄荷屬植物[4],具有抗病毒、興奮中樞、抗菌[5]、保肝利膽、抑菌、抗氧化、抗炎[6]等藥理作用,在《藥性論》等多部古代醫(yī)藥典籍中,薄荷均被記載具有發(fā)汗解表作用,可用于溫病的治療。薄荷的主要成分包括揮發(fā)油、黃酮類等。揮發(fā)油中主要成分為左旋薄荷醇,其含量高達62%~87%[4,7,8],左旋薄荷酮等。研究表明,薄荷醇和薄荷酮有明顯的利膽作用,其中薄荷醇在膽道的主要代謝產(chǎn)物中起了利膽的作用[4-5]。薄荷中的黃酮類成分中最主要的成分為蒙花苷,具有良好的抗菌作用[7]。雖然薄荷中的揮發(fā)油成分據(jù)報道已有治療慢性膽囊炎的作用[5],但其活性成分及其相關(guān)作用機制尚不清楚。因此,研究薄荷中活性成分、作用靶點及其可能的作用機制,為進一步揭示薄荷治療慢性膽囊炎具有重要意義。

    傳統(tǒng)的藥理學(xué)研究大多是基于“單因素觀察”,即證明藥物的某一方面的作用,需要通過對照試驗、施加單一因素作用,以揭示藥物對于疾病的作用機制[9],而中藥具有多成分、多途徑、多靶點協(xié)同作用的特點[10],因而傳統(tǒng)藥理學(xué)的研究方法與中藥的研究理念相悖。而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)等多種學(xué)科技術(shù)發(fā)展結(jié)合的結(jié)果,其以藥物、靶點以及疾病之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系作為基礎(chǔ),通過網(wǎng)絡(luò)分析手段,從整體性的角度出發(fā),研究中藥的特征,觀察藥物對疾病的影響,將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)用到中藥中能夠提升中藥研究的現(xiàn)代化水平[11]。程曉平等[12]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討了獨活治療骨關(guān)節(jié)的作用機制;李剛等[13]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對淫羊藿抗骨質(zhì)疏松的分子機制進行了分析;王韌等[14]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法從分子角度分析魚腥草治療支氣管炎的作用機制。因此本文基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對薄荷中的活性成分治療慢性膽囊炎的作用機制進行探討,可以提高其治療效果,臨床試驗的成功率以及降低其毒副作用。

    1 材料和方法

    1.1 薄荷中活性成分的篩選 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(TCMSP)(http://tcmspw.com/),檢索薄荷的化學(xué)成分,并根據(jù)口服生物利用度(OB)≥30%、類藥性(DL)≥0.18、化合物含量以及明確的生物活性報道,篩選出薄荷中可能有效的活性成分。

    1.2 潛在治療靶點的預(yù)測 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索上述薄荷相關(guān)活性成分的靶點,將其導(dǎo)入Uniprot(https://www.uniprot.org/)數(shù)據(jù)庫,并限定物種為人類,將檢索得到的所有靶點校正為該靶點的基因名稱,用于后續(xù)其它工作的分析。通過GeneCards(https://www.genecards.org/)數(shù)據(jù)庫,以“gallbladder”、“Chronic cholecystitis”為檢索關(guān)鍵詞,搜索慢性膽囊炎相關(guān)靶點,將其與上述所得薄荷活性成分靶點進行匹配,得到交集靶點,即為薄荷活性成分治療慢性膽囊炎的潛在治療靶點。

    1.3 活性成分-作用靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 將薄荷活性成分與潛在治療靶點導(dǎo)入Cytoscape Version3.7.0軟件,構(gòu)建薄荷活性成分-潛在治療靶點網(wǎng)絡(luò)圖。

    1.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 將潛在治療點導(dǎo)入String(https://string-db.org/)數(shù)據(jù)庫,限定物種為人,設(shè)置最低相互作用閾值為0.4,獲取蛋白相互作用關(guān)系,結(jié)果以TSV格式保存,保留node1、noe2、Combined score信息,將這三個信息導(dǎo)入Cytoscape軟件繪制蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)圖,并對網(wǎng)絡(luò)進行分析,保存分析結(jié)果,將節(jié)點大小和顏色設(shè)置用于反映Degree的大小,邊的粗細用于反映Combined score的大小,獲取最終的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)圖。本研究基于以下參數(shù):平均最短路徑(Average Shortest Path Length)、介數(shù)中心性(Betweenness Centrality)、中心接近度(Closeness Centrality)、聚類系數(shù)(Clustering Coefficient)、度值(Degree),以評估節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的重要程度。

    1.5 生物學(xué)過程與通路分析 利用Metascape數(shù)據(jù)庫對潛在治療靶點進行生物學(xué)過程與通路分析,將潛在治療靶點輸入數(shù)據(jù)庫,設(shè)置物種為人類進行分析,取P<0.05,得到生物學(xué)過程與通路分析結(jié)果。

    1.6 潛在治療靶點靶點類型歸屬 利用DisGeNET(http://www.disgenet.org/)數(shù)據(jù)庫對潛在治療靶點進行檢索,將潛在治療靶點依次輸入數(shù)據(jù)庫,獲取靶點類型信息(Protein Class)。

    2 結(jié)果

    2.1 薄荷中活性成分的篩選 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫共獲得薄荷化學(xué)成分164個,根據(jù)口服生物利用度(OB)≥30%、類藥性(DL)≥0.18、化合物含量以及明確的生物活性報道,篩選出15個潛在的活性成分。詳見表1。

    表1 薄荷活性成分信息

    2.2 潛在治療靶點的預(yù)測 通過TCMSP數(shù)據(jù)檢索薄荷活性成分相關(guān)靶點,將這些靶點導(dǎo)入Uniprot數(shù)據(jù)庫,限定物種為人,進行靶點基因名稱的校正,去重后共得到57個靶點(其中Fortunellin、Linarin無相關(guān)作用靶點)。通過GeneCards數(shù)據(jù)庫,以“gallbladder”、“Chronic cholecystitis”為檢索關(guān)鍵詞,搜索得到慢性膽囊炎相關(guān)靶點,將活性成分作用靶點與疾病相關(guān)靶點進行匹配(見圖1),得到40個潛在治療靶點。

    2.3 活性成分-作用靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將薄荷活性成分和潛在治療靶點導(dǎo)入Cytoscape軟件構(gòu)建活性成分-潛在治療靶點網(wǎng)絡(luò)圖,詳見圖2。圖中共涉及53個節(jié)點(13個化合物,40個潛在作用靶點,由于Fortunellin、Linarin無作用靶點,故在網(wǎng)絡(luò)中不體現(xiàn)),69條邊。不同的顏色和形狀代表薄荷活性成分和靶點,綠色菱形節(jié)點代表薄荷活性成分,藍色三角形代表潛在治療靶點,邊代表活性成分與潛在作用靶點之間的關(guān)聯(lián)。

    2.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 將上述作用靶點導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫,限定物種為人,獲取蛋白相互作用關(guān)系,以TSV格式保存其結(jié)果。保留node1、noe2、Combined score信息,將這三個信息導(dǎo)入Cytoscape軟件繪制蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)圖,見圖3,并進行網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性分析,見表2。圖中節(jié)點表示靶點,邊表示靶點之間的聯(lián)系,由圖3可見,蛋白互作網(wǎng)絡(luò)共涉及38個節(jié)點,266條邊(其中PRSS1,CHRM3與其它靶點無相互作用,故沒有在網(wǎng)絡(luò)中體現(xiàn))。節(jié)點的大小和顏色表示Degree值的大小,節(jié)點越大,顏色逐漸變深對應(yīng)的Degree值越大。邊的粗細表示Combine score,邊越粗Combine score越大。經(jīng)計算后可知,平均連接度約為14,平均最短路徑長度約為1.71,平均介數(shù)約為0.02,平均聚類系數(shù)約為0.7。具有高度值(連接度)和介數(shù)中心的靶點可被認為是中心靶點,在此網(wǎng)絡(luò)中,度值和介數(shù)中心均超過平均值的有10個,分別是EGFR、MYC、CASP3、CCND1、VEGFA、ERBB2、MDM2、ESR1、IL6、PPARG,可認為這10個是薄荷治療慢性膽囊炎的關(guān)鍵作用靶點。

    表2 潛在治療靶點的網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性表

    2.5 生物學(xué)過程與信號通路分析 利用Metascape數(shù)據(jù)庫對潛在治療靶點進行生物學(xué)過程與信號通路通路分析,設(shè)定P<0.05,篩選靠前的生物過程,主要包括對類固醇激素的反應(yīng)(response to steroid hormone)、對酸性化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)(response to acid chemical)、上皮細胞增殖(epithelial cell proliferation)、對銨離子的響應(yīng)(response to ammonium ion)、血液循環(huán)(blood circulation)、細胞對過氧化氫的反應(yīng)(cellular response to hydrogen peroxide)等。潛在治療靶點主要富集在13條信號通路,包括Pathways in cancer、prostate cancer、AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications、PI3K-Akt signaling pathway、Breast cancer、HIF-1 signaling pathway等信號通路。分析結(jié)果見圖4。

    2.6 潛在治療靶點 靶點類型歸屬將40個潛在治療靶點依次導(dǎo)入DisGeNET數(shù)據(jù)庫,獲取其對應(yīng)的類型,詳見表3。結(jié)果表明薄荷活性成分治療慢性膽囊炎過程中有信號分子、轉(zhuǎn)錄因子、受體、蛋白、酶等物質(zhì)的參與。

    表3 潛在治療靶點的類型歸屬

    3 結(jié)論與討論

    薄荷具有保肝利膽的作用,是治療慢性膽囊炎的有效藥物,以其揮發(fā)油作為主要成分的藥物在治療膽囊相關(guān)疾病已有報道[5]。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的相關(guān)理念和技術(shù),本研究對薄荷治療慢性膽囊炎作用機制進行了預(yù)測,利用TCMSP數(shù)據(jù)庫,并根據(jù)OB≥30%、DL≥0.18、化合物含量以及明確的生物活性報道篩選得到有效活性成分15種,獲取活性成分靶點,將其與慢性膽囊炎相關(guān)的靶點取交集,共得到40個潛在治療靶點,將潛在治療靶點作蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析,結(jié)果顯示EGFR、MYC、CASP3、CCND1、VEGFA、ERBB2、MDM2、ESR1、IL6、PPARG在網(wǎng)絡(luò)的中心位置,具有較高的Degree值和介數(shù)中心性,可能為薄荷治療慢性膽囊炎的關(guān)鍵靶點。表皮生長因子(EGFR)是原癌基因的一種表達產(chǎn)物,其表達部位在細胞質(zhì)與細胞膜上,在慢性膽囊炎的組織中,EGFR的陽性表達率約為20%[15];c-Myc是MYC原癌基因族中的一員,c-Myc被異常激活后,其表達明顯升高,引起細胞增殖,同時抑制有關(guān)分化的基因表達,降低細胞的終末分化[16];IL6是炎癥性細胞因子,反應(yīng)了機體對炎癥及感染時的反應(yīng)狀態(tài),而慢性膽囊炎患者的膽汁和血清中IL6呈現(xiàn)高表達狀態(tài)[17]。

    潛在治療靶點涉及凋亡過程的負調(diào)控、RNA聚合酶II啟動子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、神經(jīng)元凋亡過程、積極調(diào)控成纖維細胞增殖等生物過程;核、基底外側(cè)質(zhì)膜、細胞質(zhì)等細胞組成;類固醇結(jié)合、染色質(zhì)結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子活性,序列特異性DNA結(jié)合等分子功能。通路分析結(jié)果顯示,薄荷治療慢性膽囊炎的靶點主要涉及Pathwaysincancer、prostatecancer、AGE-RAGEsignalingpathwayindiabeticcomplications、PI3K-Aktsignalingpathway、Breastcancer、HIF-1signalingpathway等信號通路。

    綜上所述,應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法研究薄荷治療慢性膽囊炎的潛在作用機制,從而探明了薄荷在治療慢性膽囊炎的作用靶點及信號通路,并明確了薄荷通過多種活性成分對多種靶點發(fā)揮其治療慢性膽囊炎的作用機制,這為后續(xù)薄荷在慢性膽囊炎治療上的應(yīng)用提供了方向。

    猜你喜歡
    薄荷藥理學(xué)膽囊炎
    基于藥理學(xué)分析的護理創(chuàng)新實踐探索
    PTGD聯(lián)合擇期LC在膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎急性發(fā)作的應(yīng)用
    那盆貓薄荷 終
    那盆貓薄荷 4
    那盆貓薄荷(2)
    那盆貓薄荷 1
    藝術(shù)藥理學(xué)
    特別健康(2018年4期)2018-07-03 00:38:26
    藥理學(xué)原則在抗微生物藥給藥方案設(shè)計中的應(yīng)用
    蒙藥治療慢性膽囊炎療效觀察
    蒙醫(yī)藥治療慢性膽囊炎65例療效觀察
    妹子高潮喷水视频| 久久人妻熟女aⅴ| 色精品久久人妻99蜜桃| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| e午夜精品久久久久久久| 我的亚洲天堂| 欧美日韩黄片免| 成年动漫av网址| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 91国产中文字幕| 大片电影免费在线观看免费| av不卡在线播放| 久久精品国产a三级三级三级| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产黄频视频在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲三区欧美一区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 交换朋友夫妻互换小说| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲国产欧美网| 欧美日韩av久久| 飞空精品影院首页| 搡老岳熟女国产| 一区二区日韩欧美中文字幕| 久久免费观看电影| www.精华液| 欧美精品啪啪一区二区三区| 99re在线观看精品视频| 满18在线观看网站| 女人精品久久久久毛片| 99国产精品99久久久久| 亚洲精品国产区一区二| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲五月婷婷丁香| 黄片播放在线免费| 婷婷成人精品国产| 亚洲熟妇熟女久久| bbb黄色大片| 怎么达到女性高潮| 三上悠亚av全集在线观看| 捣出白浆h1v1| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 一级毛片女人18水好多| 12—13女人毛片做爰片一| 18禁国产床啪视频网站| 久久性视频一级片| 久久青草综合色| 国产成人欧美| 亚洲中文av在线| tocl精华| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久久精品区二区三区| 天堂动漫精品| 亚洲人成电影免费在线| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 成年动漫av网址| 69av精品久久久久久 | 日韩视频在线欧美| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产精品久久电影中文字幕 | 麻豆乱淫一区二区| www.999成人在线观看| 国产色视频综合| 欧美久久黑人一区二区| 久久久久久人人人人人| 亚洲性夜色夜夜综合| 久久这里只有精品19| 一区二区三区国产精品乱码| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产亚洲精品久久久久5区| 免费不卡黄色视频| 一本大道久久a久久精品| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲av日韩在线播放| 日韩中文字幕视频在线看片| 午夜激情av网站| h视频一区二区三区| 狠狠狠狠99中文字幕| 91麻豆av在线| 亚洲三区欧美一区| 五月开心婷婷网| 免费在线观看黄色视频的| 国产精品电影一区二区三区 | 亚洲中文av在线| bbb黄色大片| 精品少妇内射三级| 波多野结衣av一区二区av| 久久人妻熟女aⅴ| 777米奇影视久久| 岛国在线观看网站| kizo精华| 久9热在线精品视频| 看免费av毛片| 国产亚洲精品第一综合不卡| 黑丝袜美女国产一区| 十八禁人妻一区二区| 人人妻人人澡人人看| 成年女人毛片免费观看观看9 | 中亚洲国语对白在线视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 美女国产高潮福利片在线看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲国产av影院在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久久久精品94久久精品| 午夜视频精品福利| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲伊人久久精品综合| 欧美日韩av久久| 一进一出好大好爽视频| 黄色片一级片一级黄色片| 精品少妇内射三级| tube8黄色片| 国产福利在线免费观看视频| 高清在线国产一区| 999久久久国产精品视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 极品人妻少妇av视频| av电影中文网址| 精品一区二区三卡| 国产色视频综合| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 黄色 视频免费看| 国产一区二区激情短视频| 极品人妻少妇av视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲成人国产一区在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 黄色成人免费大全| 99国产精品免费福利视频| 亚洲国产av影院在线观看| 老司机亚洲免费影院| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产精品偷伦视频观看了| 精品久久蜜臀av无| 一级a爱视频在线免费观看| 18禁国产床啪视频网站| 国产区一区二久久| 中文亚洲av片在线观看爽 | 青草久久国产| 一本综合久久免费| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产不卡一卡二| 18在线观看网站| 国产99久久九九免费精品| 97在线人人人人妻| 这个男人来自地球电影免费观看| 午夜福利影视在线免费观看| av在线播放免费不卡| 国产精品偷伦视频观看了| 99国产精品99久久久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产成人av教育| 亚洲专区字幕在线| 久久av网站| bbb黄色大片| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产在线视频一区二区| 亚洲免费av在线视频| 国产精品国产高清国产av | 国产精品成人在线| 丁香六月欧美| 老司机亚洲免费影院| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲欧美一区二区三区久久| 色老头精品视频在线观看| 亚洲专区字幕在线| 亚洲 国产 在线| 国产欧美日韩精品亚洲av| 最新的欧美精品一区二区| 免费不卡黄色视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 精品国产超薄肉色丝袜足j| av在线播放免费不卡| 久久精品人人爽人人爽视色| 一区二区三区精品91| av网站在线播放免费| 色婷婷久久久亚洲欧美| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 嫁个100分男人电影在线观看| 国精品久久久久久国模美| 国产在线观看jvid| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 91九色精品人成在线观看| 欧美黑人精品巨大| 极品人妻少妇av视频| 久久国产精品影院| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲国产成人一精品久久久| 电影成人av| 免费在线观看日本一区| 国产主播在线观看一区二区| 操美女的视频在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 人人澡人人妻人| 精品人妻1区二区| 国产成人精品久久二区二区91| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产男靠女视频免费网站| 久久亚洲真实| 亚洲成人手机| 欧美黄色片欧美黄色片| 高清av免费在线| 欧美 日韩 精品 国产| 51午夜福利影视在线观看| 久久影院123| 久久婷婷成人综合色麻豆| 男女之事视频高清在线观看| 色视频在线一区二区三区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产欧美日韩精品亚洲av| 欧美日韩福利视频一区二区| 免费在线观看日本一区| 女同久久另类99精品国产91| 国产男靠女视频免费网站| 国产一区二区激情短视频| 亚洲人成电影免费在线| 高潮久久久久久久久久久不卡| 在线观看66精品国产| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 久久久久国内视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美午夜高清在线| 狂野欧美激情性xxxx| 久久久精品区二区三区| 性色av乱码一区二区三区2| 国产在线精品亚洲第一网站| avwww免费| 最黄视频免费看| 亚洲一区中文字幕在线| 叶爱在线成人免费视频播放| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美精品一区二区免费开放| 欧美大码av| 亚洲三区欧美一区| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲av第一区精品v没综合| 日韩中文字幕视频在线看片| 女性被躁到高潮视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲黑人精品在线| 欧美成人免费av一区二区三区 | 国产aⅴ精品一区二区三区波| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 日本黄色日本黄色录像| 免费观看a级毛片全部| 成人影院久久| 亚洲三区欧美一区| 99精品欧美一区二区三区四区| 精品国产一区二区久久| 999精品在线视频| 精品福利永久在线观看| 亚洲专区字幕在线| 亚洲av电影在线进入| 最新美女视频免费是黄的| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 波多野结衣一区麻豆| 久久久久网色| 国产伦人伦偷精品视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲国产欧美在线一区| 国产精品影院久久| 日本一区二区免费在线视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久99一区二区三区| 国产99久久九九免费精品| 久热这里只有精品99| 国产区一区二久久| 午夜视频精品福利| 91国产中文字幕| 国产精品久久久久久精品电影小说| 精品久久久久久久毛片微露脸| 9色porny在线观看| 亚洲国产看品久久| 大码成人一级视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久这里只有精品19| 999久久久精品免费观看国产| 男女下面插进去视频免费观看| 一级毛片精品| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲国产欧美在线一区| 国产一区有黄有色的免费视频| 免费观看a级毛片全部| 手机成人av网站| 天天添夜夜摸| 热re99久久国产66热| 人妻一区二区av| 2018国产大陆天天弄谢| 国产日韩欧美在线精品| 国产成人欧美在线观看 | 国产男女超爽视频在线观看| 美女福利国产在线| 欧美日本中文国产一区发布| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 欧美午夜高清在线| 伦理电影免费视频| 久久亚洲精品不卡| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲性夜色夜夜综合| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲久久久国产精品| 欧美大码av| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 脱女人内裤的视频| 高清视频免费观看一区二区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 宅男免费午夜| 制服人妻中文乱码| 欧美激情 高清一区二区三区| 多毛熟女@视频| 亚洲国产看品久久| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美在线黄色| 午夜久久久在线观看| 国产成人系列免费观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲少妇的诱惑av| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| av天堂在线播放| 精品国产乱码久久久久久小说| 不卡一级毛片| 一区在线观看完整版| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产不卡一卡二| 亚洲综合色网址| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 免费在线观看黄色视频的| 老司机靠b影院| 国产成人影院久久av| 九色亚洲精品在线播放| 中亚洲国语对白在线视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产男女超爽视频在线观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产男女超爽视频在线观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 成人免费观看视频高清| 真人做人爱边吃奶动态| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲专区字幕在线| 国产成人精品无人区| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久久久久久精品吃奶| av免费在线观看网站| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久香蕉激情| 日韩免费av在线播放| 免费在线观看黄色视频的| 午夜精品国产一区二区电影| 最黄视频免费看| 超碰97精品在线观看| 99riav亚洲国产免费| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 曰老女人黄片| 视频在线观看一区二区三区| 另类精品久久| 一进一出抽搐动态| 亚洲成人免费av在线播放| 最新在线观看一区二区三区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 欧美另类亚洲清纯唯美| 一进一出好大好爽视频| 黄色怎么调成土黄色| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲午夜理论影院| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 中亚洲国语对白在线视频| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲天堂av无毛| 999久久久国产精品视频| 一区二区av电影网| 国产精品久久久av美女十八| 国产亚洲欧美精品永久| 国产免费av片在线观看野外av| 成人18禁在线播放| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 久久精品人人爽人人爽视色| 欧美黄色淫秽网站| 悠悠久久av| 黄色片一级片一级黄色片| 日本五十路高清| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久久精品区二区三区| 国产国语露脸激情在线看| 手机成人av网站| 久久精品成人免费网站| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费高清在线观看日韩| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产男女内射视频| 精品国产国语对白av| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲色图综合在线观看| 久久av网站| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产精品二区激情视频| 久久ye,这里只有精品| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 成人手机av| 久久久久久免费高清国产稀缺| 一区在线观看完整版| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 制服人妻中文乱码| 国产淫语在线视频| 欧美大码av| 国产在线一区二区三区精| 狂野欧美激情性xxxx| 国产主播在线观看一区二区| 高清av免费在线| 少妇被粗大的猛进出69影院| 高清av免费在线| 亚洲成人免费av在线播放| av又黄又爽大尺度在线免费看| avwww免费| 婷婷丁香在线五月| 一区二区日韩欧美中文字幕| 亚洲成国产人片在线观看| 美女午夜性视频免费| 欧美国产精品一级二级三级| 国产精品久久久av美女十八| 91麻豆av在线| 亚洲专区中文字幕在线| 色婷婷av一区二区三区视频| 十八禁高潮呻吟视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产在线一区二区三区精| av又黄又爽大尺度在线免费看| 成人国产一区最新在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 在线观看一区二区三区激情| 成年女人毛片免费观看观看9 | av天堂在线播放| 大码成人一级视频| 午夜福利视频精品| 另类亚洲欧美激情| 成年女人毛片免费观看观看9 | 亚洲第一青青草原| 精品少妇久久久久久888优播| 久久国产精品大桥未久av| 国产老妇伦熟女老妇高清| 中国美女看黄片| 飞空精品影院首页| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产在线观看jvid| 久久久久久久久免费视频了| 99国产综合亚洲精品| a级毛片黄视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲精品国产区一区二| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产精品久久电影中文字幕 | 久久天堂一区二区三区四区| 精品国内亚洲2022精品成人 | 国产精品亚洲一级av第二区| 在线观看免费午夜福利视频| tube8黄色片| e午夜精品久久久久久久| av在线播放免费不卡| 久久人妻av系列| 国产欧美日韩一区二区三| 脱女人内裤的视频| 日韩视频一区二区在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久亚洲真实| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 一区二区日韩欧美中文字幕| 怎么达到女性高潮| 精品免费久久久久久久清纯 | 国产亚洲av高清不卡| 免费观看人在逋| 国产精品熟女久久久久浪| 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲精品成人av观看孕妇| 黄色片一级片一级黄色片| 99re在线观看精品视频| 国产单亲对白刺激| 国产高清激情床上av| av国产精品久久久久影院| 久久av网站| 丝袜美足系列| av网站免费在线观看视频| 超碰成人久久| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 午夜免费成人在线视频| aaaaa片日本免费| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 99re6热这里在线精品视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲av电影在线进入| av免费在线观看网站| bbb黄色大片| 少妇粗大呻吟视频| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲精品美女久久av网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 中文字幕精品免费在线观看视频| 1024视频免费在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产不卡一卡二| 精品午夜福利视频在线观看一区 | 一区二区三区精品91| 热99国产精品久久久久久7| 一区二区三区精品91| 手机成人av网站| 成人手机av| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲成国产人片在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产在视频线精品| 国产av精品麻豆| 一区二区三区激情视频| 中文字幕色久视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 欧美久久黑人一区二区| 精品免费久久久久久久清纯 | 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲成国产人片在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 女性被躁到高潮视频| 精品福利永久在线观看| 老司机靠b影院| 婷婷丁香在线五月| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 老鸭窝网址在线观看| 丰满少妇做爰视频| 午夜福利在线观看吧| 老司机靠b影院| 亚洲精品自拍成人| av线在线观看网站| 国产人伦9x9x在线观看| 大香蕉久久网| 国产亚洲精品一区二区www | 香蕉国产在线看| 丁香欧美五月| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲人成电影免费在线| 在线永久观看黄色视频| 欧美中文综合在线视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 一级a爱视频在线免费观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 飞空精品影院首页| 一级毛片电影观看| 考比视频在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 精品免费久久久久久久清纯 | 欧美在线黄色| 中文字幕av电影在线播放| 国产三级黄色录像| 亚洲欧美激情在线| 国产成人欧美在线观看 | 一个人免费在线观看的高清视频| 精品少妇内射三级| 中文欧美无线码| av在线播放免费不卡| 人妻久久中文字幕网| 露出奶头的视频| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲avbb在线观看| 亚洲久久久国产精品| 水蜜桃什么品种好| 性少妇av在线| 久久精品国产a三级三级三级| 少妇的丰满在线观看| 精品视频人人做人人爽| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久人人爽av亚洲精品天堂| h视频一区二区三区| 黄色怎么调成土黄色| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产精品一区二区精品视频观看| 欧美精品一区二区大全| 乱人伦中国视频| 两个人看的免费小视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 啦啦啦 在线观看视频| 中文字幕高清在线视频|