扶正解毒湯聯(lián)合鴉膽子油乳注射液對晚期非小細胞肺癌患者免疫功能、肺功能以及血脂的影響

陸兵 呂紅 余靜

摘要 目的：探討扶正解毒湯聯(lián)合鴉膽子油乳注射液對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者免疫功能、肺功能以及血脂的影響。方法：選取2016年7月至2017年7月于太倉市中醫(yī)醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者72例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組與觀察組，每組36例。對照組給予化療治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予扶正解毒湯聯(lián)合鴉膽子油乳注射液治療，分析2組患者的臨床療效，比較2組患者治療前、治療4個周期后免疫功能、肺功能、血脂的變化，觀察2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者治療4個周期后的臨床治療有效率為41.67%，高于對照組患者的19.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療4個周期后，2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，但觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2組CD8+水平均升高，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。2組患者治療4個周期后用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流速值（PEF）均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療4個周期后三酰甘油（TG）低于治療前以及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：扶正解毒湯聯(lián)合鴉膽子油乳注射液治療晚期NSCLC患者療效確切，安全可靠，可改善患者的肺功能和血脂水平，增強患者的免疫力。

關(guān)鍵詞 扶正解毒湯;鴉膽子油乳;晚期;非小細胞肺癌;免疫功能;肺功能;血脂

Abstract Objective：To investigate the effects of Fuzheng Jiedu Decoction combined with Brucea javanica oil emulsion injection on immune function，lung function and blood lipid in patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Methods：A total of 72 patients with advanced NSCLC who were admitted to Taicang Hospital of Traditional Chinese Medicine，from July 2016 to July 2017 were selected and were divided into a control group（n=36）and an observation group（n=36）according to random number method.The control group was treated with chemotherapy.The research group was treated with Fuzheng Jiedu Decoction and Brucea javanica oil emulsion injection on the basis of the control group.The clinical efficacy of the 2 groups were analyzed.The changes of immune function，lung function and blood lipid were compared between the 2 groups before and after 4 cycles of treatment.And the occurrence of toxic and side effects in 2 groups were observed.Results：The total effective rate of the research group was 41.67% after 4 cycles of treatment，which was significantly higher than that of the control group 19.44%.There was a significant difference between the 2 groups（P<0.05）.After 4 cycles of treatment，the levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+ in 2 groups decreased，but those in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）.The levels of CD8+ increased in 2 groups，and those in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.After 4 cycles of treatment，the forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume（FEV1）and peak expiratory flow（PEF）in 2 groups were higher than those before treatment.And those in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）.The triglyceride（TG）in the observation group after 4 cycles of treatment was lower than that before treatment and in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the total incidence of toxic and side effects between the 2 groups during treatment（P>0.05）.Conclusion：Fuzheng Jiedu Decoction combined with Brucea javanica oil emulsion injection is effective in the treatment of advanced NSCLC.It can improve the levels of lung function，blood lipid and immune function of patients.

Keywords Fuzheng Jiedu Decoction; Brucea javanica oil emulsion injection; Advanced; Non-small cell lung cancer; Immune function; Lung function; Blood lipid

肺癌是臨床常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，近年來隨著環(huán)境污染、吸煙人數(shù)、電離輻射以及職業(yè)致癌因子等的增多，其發(fā)病率、病死率呈不斷升高趨勢。非小細胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）是肺癌的常見類型，占新診斷肺癌的80%～85%[1]。由于NSCLC早期癥狀較為隱匿，因此大部分患者被確診時已至晚期，失去了最佳手術(shù)根治時機。目前晚期NSCLC患者的治療手段以化療為主，其可在一定程度上提高患者生存率，然而化療在殺死腫瘤細胞的同時，也可損傷機體正常細胞，破壞機體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者肺功能下降，耐受性降低[2]。鴉膽子油乳注射液是主治消化系統(tǒng)腫瘤的藥物，具有清熱燥濕、抑癌之功效，以往臨床研究報道，鴉膽子油乳注射液對NSCLC具有一定的療效，聯(lián)合化療可提高治療效果，增強免疫功能[3]。中醫(yī)學(xué)認為，NSCLC多因脾肺腎三臟器虧虛致使肺氣不足，加之長期外邪入侵，致使?jié)窬厶的?、氣滯血瘀，故?yīng)以扶正為主、驅(qū)邪為佐[4]。扶正解毒湯組分包括生黃芪、珠子參、炙黃精、靈芝、白術(shù)、茯苓、雞血藤、仙鶴草、生甘草、黑豆、七葉一枝花，具有解毒化瘀、益氣扶正、軟堅散結(jié)等功效[5]。目前臨床尚無關(guān)于扶正解毒湯聯(lián)合鴉膽子油乳注射液治療晚期NSCLC化療患者的相關(guān)報道，本研究通過聯(lián)合用藥治療晚期NSCLC，取得了較滿意的療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月至2017年7月于太倉市中醫(yī)醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者72例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組與觀察組，每組36例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合西醫(yī)診斷《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）》[6]中有關(guān)NSCLC的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺部CT可見結(jié)節(jié)或腫塊陰影，邊緣呈腦回狀、細毛刺狀，部分患者伴有肺不張或全肺不張，病灶有遠處轉(zhuǎn)移，同時經(jīng)細胞學(xué)、病理學(xué)等確診;2）所有患者均符合中醫(yī)診斷《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中有關(guān)NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn);3）預(yù)計生存期>6個月;4）均為初治患者，能完成本研究中的所有調(diào)查項目;5）化療前血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常;6）簽署了知情同意書;7）卡勞夫斯基（Karnofsky，KPS）行為狀況評分在60分以上。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）合并第二腫瘤者;2）合并活動性結(jié)核及其他嚴重感染性疾病者;3）對多種藥物易過敏者;4）妊娠及哺乳期婦女;5）合并嚴重出血傾向者;6）表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶、c-ros原癌基因1受體酪酸激酶等驅(qū)動基因陽性者。

1.4 治療方法

所有患者入院后均給予常規(guī)治療，包括止咳、平喘、化痰等基礎(chǔ)對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組根據(jù)病理類型實施化療方案：腺癌患者：多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030561），75 mg/m2，靜脈滴注，d1;順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040812），20 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3。鱗癌患者：吉西他濱（北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H20103522），1 g/m2，靜脈滴注，d1;順鉑20 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3。大細胞肺癌患者：依托泊苷（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021801），80～100 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3;順鉑20 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予鴉膽子油乳注射液（沈陽藥大雷允上藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z21020639）30 mL，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，d1～d7，同時給予扶正解毒湯（由太倉市中醫(yī)醫(yī)院中藥房代煎裝包），藥物組成有生黃芪、珠子參、炙黃精、靈芝、白術(shù)、茯苓、雞血藤、仙鶴草、生甘草、黑豆、七葉一枝花，口服，每日1劑，分2次溫服，早晚飯后30 min服用。2組均以21 d為1個化療周期，共治療4個周期。

1.5 觀察指標(biāo)

1）于治療4個周期后評價2組患者的臨床療效。2）于治療前、治療4個周期后采集患者清晨空腹靜脈血6 mL，分為A、B兩管，其中A管采用美國BD公司生產(chǎn)的流式細胞儀檢測患者免疫功能指標(biāo)：CD3+、CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+值。B管經(jīng)3 000 r/min離心12 min，分離血清，置于-30 ℃低溫冰箱中待測。采用日立7170A全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）水平。3）于治療前、治療4個周期后采用德國耶格MasterScreen肺功能儀測量2組患者肺功能指標(biāo)，包括用力肺活量（Forced Vital Capacity，F(xiàn)VC）、第1秒鐘用力呼氣容積（Forced Expiratory Volume in 1st Second，F(xiàn)EV1）、呼氣峰流速值（Peak Expiratory Flow Rate，PEF）。4）觀察2組患者治療期間產(chǎn)生的化療不良反應(yīng)，主要包括胃腸道異常、肝腎功能異常、骨髓抑制等。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為完全緩解（最大腫瘤直徑減小>70%，且持續(xù)時間>1個月）、部分緩解（最大腫瘤直徑減小30%～70%，且持續(xù)時間>1個月）、疾病穩(wěn)定（最大腫瘤直徑減小<30%或無變化）以及疾病進展（最大腫瘤直徑增大或見新病灶）。治療有效率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率表示，行χ2檢驗，計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

觀察組患者治療4個周期后的臨床治療有效率為41.67%（15/36），高于對照組患者的19.44%（7/36），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較

2組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療4個周期后，2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，但觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2組患者CD8+均升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者肺功能FVC、FEV1、PEF比較

2組患者治療前FVC、FEV1、PEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;2組患者治療4個周期后FVC、FEV1、PEF均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者TG、TC、HDL、LDL比較

2組患者治療前TG、TC、HDL、LDL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;對照組治療前、治療4個周期后TG、TC、HDL、LDL水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療前、治療4個周期后TC、HDL、LDL水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但觀察組治療4個周期后TG水平低于治療前以及對照組（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

NSCLC惡性程度高，患者生存期短，早期診斷發(fā)現(xiàn)率極低，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[8]，約有57%的肺癌患者在初診時就已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，該類患者往往喪失手術(shù)機會，中位生存期為6～10個月，80%的患者在診斷1年內(nèi)死亡，5年生存率僅14%，預(yù)后極差，因此探究其有效的治療方式具有重要的臨床意義。目前臨床針對晚期NSCLC的治療仍以化療為主，然而化療在殺傷癌細胞的同時，亦會殺滅機體正常的免疫細胞，引發(fā)一系列不良反應(yīng)，如胃腸道異常、骨髓抑制等，同時化療藥物還可激活多種細胞因子刺激成纖維細胞增殖，致使患者出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化，引起肺功能下降。近年來隨著中藥學(xué)的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床越來越受到重視。王艷春和程俊[9]自擬益氣養(yǎng)陰解毒湯治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示患者在療效、化療不良反應(yīng)、機體免疫、中醫(yī)證候、生命質(zhì)量、體能狀況等方面均得到顯著改善。曾勇等[10]采用鴉膽子油治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示其可提高機體免疫功能。NSCLC在中醫(yī)學(xué)屬“肺積”“痞癖”“胸痛”“咯血”等范疇，主要因正氣虧虛、氣血痰瘀毒等互相搏結(jié)，日久凝結(jié)成塊，津液氣血運行失常，臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致?！度数S直指方論》有云：“癌者，上高下深，呈巖穴之狀，日積月累，毒根深中”。患者因毒邪內(nèi)伏，損耗正氣，正氣虛而難以固邪，癌毒四散致遠處轉(zhuǎn)移。《醫(yī)宗必讀》亦載：“積之成也，正氣不足，致使邪踞之”。此所謂正虛為本，癌毒為標(biāo)，故中醫(yī)治療應(yīng)以補氣血、驅(qū)邪毒為主。扶正解毒湯是在中醫(yī)學(xué)“驅(qū)邪扶正”的理論指導(dǎo)下組方而成，具有益氣扶正、解毒化瘀之功效，在乙肝[11]、抗癌[12]等方面已顯示出一定的優(yōu)勢。鴉膽子油乳注射液屬于滅菌的乳狀液體，主要的成分是精制鴉膽子油、精致豆磷酯以及甘油，具有阻斷腫瘤細胞的增殖，延長生存期的作用，常用于肺癌以及消化道腫瘤的治療[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的臨床治療有效率高于對照組，可見扶正解毒湯聯(lián)合鴉膽子油乳注射液治療晚期NSCLC療效確切。鴉膽子油乳注射液可抑制腫瘤細胞DNA合成，破壞腫瘤細胞結(jié)構(gòu)，同時還可降低拓撲異構(gòu)酶Ⅱ活性，發(fā)揮抗腫瘤效果。扶正解毒湯由生黃芪、珠子參、白術(shù)、茯苓、炙黃精、靈芝等11味藥材組成，方中以生黃芪、珠子參為君藥，具有益氣補血之功效，仙鶴草、生甘草、黑豆為臣藥，輔以養(yǎng)正解毒消積之藥，方中炙黃精清熱化濕解毒，靈芝理氣化瘀、養(yǎng)肺益氣，雞血藤活血通絡(luò)，七葉一枝花清熱解毒、消腫止痛，白術(shù)、茯苓健脾益氣，祛濕解毒，縱觀全方，體現(xiàn)了固本祛邪、標(biāo)本兼顧的治療原則[14]。扶正解毒湯聯(lián)合GP化療治療中晚期非小細胞肺癌可有效控制病情進展[15]。本研究結(jié)果顯示，扶正解毒湯聯(lián)合鴉膽子油乳注射液治療晚期NSCLC患者可改善患者肺功能、機體免疫系統(tǒng)、血脂水平?，F(xiàn)代藥理研究表明[16]，黃芪、茯苓具有增強機體免疫功能、促進機體新陳代謝、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡等作用，其還可通過抑制肺腺泡內(nèi)動脈壁細胞增殖，通過擴張肺動脈以降低肺動脈壓，減小肺靜脈血管阻力;仙鶴草可誘導(dǎo)A549細胞凋亡，降低細胞成活率，進而抑制腫瘤細胞增殖;而白術(shù)則有直接殺傷腫瘤細胞的效果。孫蘭蘭和金策[17]的研究結(jié)果顯示，白術(shù)注射液能抑制C57小鼠Lewis瘤的肺轉(zhuǎn)移，并有明顯的抗突變和抗啟動作用。劉艷玲等[18]研究結(jié)果表明，靈芝菌糟提取物通過增加小鼠的脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)，提高血清中的總抗氧化能力水平、過氧化氫酶含量以及超氧化物歧化酶活性，進而促進環(huán)磷酰胺引起的小鼠免疫功能抑制的恢復(fù)。晚期NSCLC患者由于肺部惡性腫瘤細胞增殖活躍，兼之伴毛細血管增多，致使脂代謝異?；钴S，而扶正解毒湯、鴉膽子油乳注射液均可在一定程度上抑制腫瘤細胞增殖，減少新生血管，進而改善機體血脂狀況[19]。另外，2組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而王相[20]認為，扶正解毒湯治療晚期NSCLC患者可有效降低不良反應(yīng)，這與本研究結(jié)果不一致，分析原因可能與本次研究樣本量偏小有關(guān)。值得注意的是，本研究雖初步證明了扶正解毒湯聯(lián)合鴉膽子油乳注射液可有效治療晚期NSCLC患者，然而關(guān)于其聯(lián)合治療的具體作用靶點尚不清楚，且未對患者遠期預(yù)后進行觀察，后續(xù)報道將擴大樣本量、增加隨訪時間與動物實驗，以尋求更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。