芍藥甘草湯加減治療胃陰不足型消化性潰瘍患者的臨床效果及部分機(jī)制

劉華 周正光 張旭

摘要 目的：探討芍藥甘草湯加減對(duì)胃陰不足型消化性潰瘍的療效及作用機(jī)制。方法：選取2014年1月至2019年1月六安市中醫(yī)院收治的胃陰不足型消化性潰瘍患者80例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組40例。對(duì)照組常規(guī)西藥處理，觀(guān)察組加用芍藥甘草湯治療，均治療4周。觀(guān)察2組炎性反應(yīng)遞質(zhì)、T淋巴細(xì)胞亞群、胃腸激素、氧化應(yīng)激、中醫(yī)證候積分等變化并比較。結(jié)果：2組完成治療后丙二醇（MDA）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）、胃泌素（GAS）、縮膽囊素（CCK）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）較治療前均顯著降低，且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，CD8+較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組完成治療后胃脘灼痛、口干少津、饑不欲食、手足心熱、大便干結(jié)積分較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：芍藥甘草湯可改善胃陰不足型消化性潰瘍，提高免疫功能，改善胃腸功能。

關(guān)鍵詞 芍藥甘草湯;胃陰不足型;消化性潰瘍;炎性反應(yīng)遞質(zhì);T淋巴細(xì)胞亞群;胃腸激素;氧化應(yīng)激;中醫(yī)證候積分

Abstract Objective：To investigate the efficacy and mechanism of modified Shaoyao Gancao Decoction in the treatment of peptic ulcer with stomach yin deficiency.Methods：A total of 80 cases of peptic ulcer with stomach yin deficiency who were adopted in Lu′an Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2014 to January 2019，were selected and randomly divided into a control group（n=40）and a study group（n=40）.The control group was treated with routine Western medicine and the observation group was treated with Shaoyao Gancao Decoction for 4 weeks based on the control group.The changes of inflammatory factors，T lymphocyte subsets，gastrointestinal hormones，oxidative stress and TCM syndrome scores were observed and compared between the 2 groups.Results：1）After treatment，the levels of propylene glycol（MDA），endothelin-1（ET-1）superoxide dismutase（SOD），nitric oxide（NO），gastrin（GAS），cholecystokinin（CCK），interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor-α（TNF-α）and interleukin-8（IL-8）in the study group were significantly lower than those before treatment，and the study group was superior to the control group.2）After treatment，CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly increased and CD8+ was significantly decreased in both groups，and the study group was superior to the control group（P<0.05）.3）After treatment，the scores of epigastric burning pain，dry mouth and little fluid，hunger without appetite，hand and foot heart heat and dry stool in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and those in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Shaoyao Gancao Decoction can improve peptic ulcer with stomach yin deficiency，enhance immune function and improve gastrointestinal function.

Keywords Shaoyao Gancao Decoction; Gastric yin deficiency; Peptic plcer; Inflammatory factor; T Lymphocyte subgroup; Gastrointestinal hormone; Oxidative stress; TCM syndrome scores

消化性潰瘍是指可能穿透肌層的消化道黏膜損傷為特征的疾病，臨床上主要分成胃潰瘍和十二指腸潰瘍。胃潰瘍多發(fā)生在胃小彎側(cè)胃體和胃竇過(guò)渡區(qū)域，十二指腸則病變部位以十二指腸球部。在年齡分布上男性居多，且十二指腸潰瘍以青年人較多，胃潰瘍好發(fā)于老年人。十二指腸潰瘍臨床表現(xiàn)為夜間醒來(lái)伴上腹部疼痛，而胃潰瘍則進(jìn)食后疼痛加重。消化性潰瘍是胃腸外科發(fā)病率和死亡率最高的疾病，其發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為主要和胃酸、胃蛋白酶對(duì)胃壁損傷，黏膜屏障受到破壞，幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染，非甾體抗炎藥使用有關(guān)，治療意見(jiàn)仍未統(tǒng)一，以抑制胃酸分泌，根除幽門(mén)螺桿菌感染，保護(hù)消化道黏膜等為主，但療效不一，部分患者潰瘍出現(xiàn)復(fù)發(fā)和頑固性[1]。中醫(yī)藥是我國(guó)幾千年防治疾病最重要措施，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，中草藥可通過(guò)刺激黏液細(xì)胞增殖、抗氧化、抑制胃酸分泌達(dá)到治療目的，且使用廣泛，不良反應(yīng)相對(duì)較小，中醫(yī)藥治療已經(jīng)成為消化性潰瘍有效替代治療方案之一。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該疾病病位在胃，和肝脾緊密相關(guān)，長(zhǎng)期飲食不節(jié)或精神刺激，致使情志不暢，傷于肝，肝氣郁滯，橫逆犯胃，胃失和降，肝氣乘脾，脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生或化熱，濕熱上泛則胃氣上逆，氣郁化火而傷陰，或氣滯寒凝而傷陽(yáng)。中醫(yī)記載稱(chēng)“壯火食氣、氣食少火，壯火散氣，少火生氣”。胃陽(yáng)明土，喜燥惡濕，生理之火促使氣生成，若火氣過(guò)旺則成病理之火，耗傷正氣，脾胃內(nèi)傷則相火亂動(dòng)，升降失司[2]。故在治療上以益胃養(yǎng)陰為治療原則。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2019年1月六安市中醫(yī)院收治的胃陰不足型消化性潰瘍患者80例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組40例。2組患者年齡、性別、病程、中醫(yī)證候積分、潰瘍部位、潰瘍面積、Hp感染率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)實(shí)施[倫理審批號(hào)：2014年（倫）審第4號(hào)]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2008《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議》進(jìn)行[3]，有上腹部慢性、節(jié)律性鈍痛，灼痛，未出現(xiàn)出血、穿孔、幽門(mén)梗阻，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃或十二指腸潰瘍，取活檢并進(jìn)行組織黏膜檢測(cè)幽門(mén)螺桿菌，實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲、X線(xiàn)排除肝膽、胰腺病，無(wú)結(jié)締組織病、腎臟病或精神病。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行[4]，辨證為胃脘痛，證型為胃陰不足證。主癥為胃脘不適或灼痛，口干舌燥，次癥為少津，饑不欲食，手足心熱，大便干結(jié)，體倦乏力舌紅苔少脈細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）年齡20～70歲，性別不限;2）符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，有完整病史資料;3）能配合治療，依從性好，簽署知情同意書(shū);4）胃鏡檢查明確為潰瘍活動(dòng)期，潰瘍面積<2 cm。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）特殊人群，如孕婦、哺乳期、精神病者;2）病理診斷懷疑惡性變，無(wú)法排除癌變潰瘍、癌性潰瘍或其他惡性腫瘤;3）潰瘍穿孔、出血，或出現(xiàn)失血性休克者;4）合并嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能不全;5）參與其他藥物研究者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）未完成研究方案中治療內(nèi)容者;2）因患者個(gè)人原因?qū)е旅撀?、失訪(fǎng)者;3）遵醫(yī)治療性差，可能影響各指標(biāo)觀(guān)察者。

1.6 治療方法

2組均予以非藥物干預(yù)，如戒除煙酒，避免刺激性食物。對(duì)照組采用奧美拉唑腸溶膠囊（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065588）口服，20 mg/次，1次/d，連續(xù)4周。若Hp陽(yáng)性則予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療2周，另外加用3種藥物，克拉霉素緩釋片（河南福森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061104），500 mg/次，2次/d;枸櫞酸鉍鉀膠囊（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠(chǎng)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920098）220 mg，2次/d，口服;阿莫西林膠囊（石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023964）1 g，2次/d，口服。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用芍藥甘草湯加減治療，藥物組成有白芍10 g、甘草10 g、麥冬15 g、枸杞15 g、生地黃10 g、川楝子10 g、海螵蛸10 g。另隨證加減，氣虛明顯加黨參、黃芪各20 g;胃寒加肉桂、附子各5 g;胃熱加黃芩、黃連各10 g;吞酸加吳茱萸、黃連各10 g;腹脹加萊菔子、厚樸各10 g;氣郁明顯加木香、砂仁、沉香各10 g;血瘀加三棱、莪術(shù)、桃仁各10 g;嘔吐明顯加半夏、竹茹各10 g;便秘加郁李仁、火麻仁各10 g;伴出血加藕節(jié)10 g、三七1 g（沖服）。中藥材由本院中藥房提供。以上藥物水煎煮，取汁400 mL分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)治療4周。中藥藥液均由本院中藥方專(zhuān)業(yè)藥師煎煮。

1.7 觀(guān)察指標(biāo)

1）觀(guān)察2組治療前、完成治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）變化并比較?？崭钩槿§o脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)MDA，采用羥基法檢測(cè)SOD，采用硝酸還原酶法檢測(cè)NO，采用放射免疫法檢出ET-1[5]。2）觀(guān)察2組治療前、完成治療后胃泌素（GAS）、縮膽囊素（CCK）、胃動(dòng)素（MTL）變化并比較。空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)[6]。3）觀(guān)察2組治療前、完成治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化并比較，空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用熒光異硫氰酸熒光素檢測(cè)CD3+、CD4+，用藻紅蛋白檢測(cè)CD8+[6]。4）觀(guān)察2組治療前、完成治療后炎性反應(yīng)遞質(zhì)變化并比較，空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)TNF-α、IL-6、IL-8。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀(guān)察治療前、完成治療后中醫(yī)證候胃脘灼痛、口干少津、饑不欲食、手足心熱、大便干結(jié)變化并比較。每項(xiàng)分為無(wú)、輕、中、重，分別計(jì)為0分、2分、4分、6分，分?jǐn)?shù)越高癥狀越重[7]。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、SOD、NO、ET-1比較 2組患者治療前氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組完成治療后MDA、ET-1較治療前均顯著降低，SOD、NO較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2組患者GAS、CCK、MTL比較 2組治療前各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組完成治療后GAS、CCK較治療前均顯著降低，MTL較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 2組患者治療前各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組完成治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，CD8+較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 2組患者炎性反應(yīng)遞質(zhì)比較 2組患者治療前TNF-α、IL-6、IL-8比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組完成治療后TNF-α、IL-6、IL-8較治療前均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀(guān)察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.5 2組患者中醫(yī)證候積分比較 2組患者治療前脘灼痛、口干少津、饑不欲食、手足心熱、大便干結(jié)積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），2組完成治療后胃脘灼痛、口干少津、饑不欲食、手足心熱、大便干結(jié)積分較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表6。

3 討論

消化性潰瘍?cè)谥嗅t(yī)學(xué)中屬于胃脘痛，其病機(jī)為虛實(shí)，實(shí)證表現(xiàn)為氣滯、濕熱、血瘀，虛證表現(xiàn)為氣血、陰陽(yáng)不足，在所有分型中胃陰不足是常見(jiàn)證候，因飲食藥邪傷胃，情志不舒肝火犯胃，外邪阻于中焦，又脾胃虛弱，耗傷胃內(nèi)陰津，病久則胃陰不足，故在治療上要益胃養(yǎng)陰。

在本方中，白芍酸寒，能養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛;甘草益氣健脾、緩解止痛，和白芍配伍能酸甘化陰，調(diào)和肝脾，有柔筋止痛功效;當(dāng)歸養(yǎng)血活血、以消瘍止痛，和白芍配伍能行血?jiǎng)t膿自愈;麥冬、生地黃滋養(yǎng)胃陰，清退虛熱;枸杞斂陰柔肝、活血補(bǔ)血、滋養(yǎng)肺陰;川楝子疏泄肝熱，能理氣止痛，復(fù)肝木條達(dá)之性[8]。海螵蛸制酸止痛、收斂止血、固精止帶、收濕斂瘡，可緩解胃痛嘈雜，噯氣泛酸，潰瘍疼痛[9]。故本方可行氣活血、益胃養(yǎng)陰，制酸止痛，可去瘀生新、脾胃健運(yùn)，胃絡(luò)得通。潰瘍得愈?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，芍藥甘草湯中芍藥有良好解痙作用，對(duì)腸管過(guò)度興奮自發(fā)收縮呈抑制作用，對(duì)抗毛果蕓香堿腸管痙攣，甘草能抑制神經(jīng)興奮所致回腸收縮，對(duì)乙酰膽堿高濃度所致的收縮作用，其能通過(guò)突觸前和突觸后抑制作用抑制神經(jīng)興奮所致回腸收縮。其還有鎮(zhèn)痛作用，當(dāng)芍藥、甘草為1∶1時(shí)能抑制外周神經(jīng)末梢引起的疼痛，降低血清NO含量，增加超氧化物歧化酶活性[10]。其抗炎作用主要是抑制前列腺素、NO、白細(xì)胞介素-6產(chǎn)生，抑制氧自由基活性，通過(guò)影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸從而發(fā)揮抗炎作用[11]。當(dāng)歸、枸杞能調(diào)節(jié)胃腸功能，抗?jié)儭⒈８?、增?qiáng)機(jī)體免疫功能、抗氧化作用;麥冬、生地黃中的粘連蛋白和膠原纖維能加快壞死組織脫落，形成新生肉芽，加快潰瘍面愈合。海螵蛸能促進(jìn)前列腺素合成，改善胃黏膜損傷，刺激巨噬細(xì)胞增加成纖維細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)消化性潰瘍復(fù)原[2]。川楝子能減少潰瘍局部水腫和炎性反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍修復(fù)[13]。

MDA是機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物，促使核酸、蛋白質(zhì)聚合，加劇膜損傷，且有一定細(xì)胞毒性;SOD在體內(nèi)有抗氧化作用，能抑制和防御多種自由基損傷，其活性能反映自由基能力，在機(jī)體抗氧化/氧化中發(fā)揮作用[14];NO由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放，廣泛存在消化道，對(duì)胃黏膜有保護(hù)作用;ET-1為內(nèi)源性損傷因子，在體內(nèi)廣泛分布，具有強(qiáng)烈收縮血管作用[15]。

GAS由胃竇和十二指腸黏膜G細(xì)胞分泌，其能促進(jìn)胃食管括約肌和消化道平滑肌收縮，刺激胃酸、胰酶、膽汁分泌，一方面其能刺激壁細(xì)胞分泌胃酸，也能通過(guò)嗜鉻樣細(xì)胞產(chǎn)生組胺，導(dǎo)致胃酸分泌增加[16]。MTL能通過(guò)提高消化道收縮力和張力，達(dá)到促進(jìn)胃排空作用[17]。CCK刺激胰腺分泌和膽囊收縮，增加胃腸道運(yùn)動(dòng)，和括約肌收縮，松弛Oddi括約肌，抑制胃排空[18]。故減少CCK含量，提高M(jìn)TL含量能加快胃排空，減少上腹部不適感。

IL-8是由99個(gè)氨基酸組成的多源性細(xì)胞因子，是中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞強(qiáng)烈的趨化激活因子，Hp感染患者會(huì)引起IL-8表達(dá)增加，刺激機(jī)體中性粒細(xì)胞向炎性部位趨化，并氧化爆發(fā)產(chǎn)生大量胃黏膜活性氧，造成炎性反應(yīng)持續(xù)存在引起潰瘍[19]。TNF-α能促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集和黏附，損傷十二指腸黏膜保護(hù)屏障，擴(kuò)張微血管，誘發(fā)炎性反應(yīng)。IL-6能促進(jìn)T細(xì)胞增殖，刺激細(xì)胞毒性反應(yīng)，促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖，誘導(dǎo)消化道潰瘍[20]。

綜上所述，芍藥甘草湯加減能抑制消化性潰瘍炎性反應(yīng)，能改善氧化應(yīng)激，促進(jìn)潰瘍面預(yù)后，能抑制Hp感染，根除病因，可提高免疫功能，從而改善臨床癥狀，提高療效。

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（2019-07-07收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）