黃葵膠囊治療慢性腎炎的臨床和實驗研究的文獻特征

方呂貴 郭傳 王秀娟

摘要 目的：對黃葵膠囊治療慢性腎炎的臨床和實驗研究進行特征分析，總結黃葵膠囊治療慢性腎炎的研究現(xiàn)狀和研究趨勢，以指導臨床治療和科學研究。方法：選取和檢索國內(nèi)4大數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）和兩大英文數(shù)據(jù)庫The Cochrane Library、Pubmed，對納入的文獻基本信息、藥物干預時間、療效指標等進行分析。結果：納入116篇文獻，其中臨床研究103篇，動物實驗研究13篇。89.7%（104/116）文獻出自西醫(yī)醫(yī)院。53.4%（62/116）文獻慢性腎炎病理類型不明確。92.2%（107/116）文獻未提黃葵膠囊治療慢性腎炎的中醫(yī)證型。從療效指標看，尿蛋白定量的文獻占100%（103/103）;血肌酐占76.7%（79/103）;尿素氮占55.3%（57/103），治療有效率文獻占82.6%（85/103），并且這85篇文章均報道黃葵膠囊治療慢性腎炎有效。結論：從本研究納入文獻報道的有效率來看，黃葵膠囊治療慢性腎炎的療效確切。尿蛋白定量、有效率、血肌酐、尿素氮、血白蛋白是研究者較為關注的5個療效指標?，F(xiàn)有臨床研究對中醫(yī)證型、藥物劑量、藥物不良反應的關注不足，將來的臨床和科研中需重視辨證論治、用藥的精準，提高治療和研究的嚴謹性。

關鍵詞 黃葵膠囊;慢性腎炎;臨床研究;實驗研究;文獻特征;尿蛋白定量;血清肌酐;尿素氮;血白蛋白

Abstract Objective：To analyze the clinical and experimental study of Huangkui Capsule in the treatment of chronic nephritis，and to summarize the research status and research trend of Huangkui Capsules in the treatment of chronic nephritis in order to guide clinical treatment and scientific research.Methods：The 4 major domestic databases（CNKI，VIP，CBM and WanFang Data）and the 2 English databases（the Cochrane Library and Pubmed）were retrieved，and the basic information of the literature，the time of drug intervention and the index of curative effects were analyzed.Results：A total of 116 literature，including 103 clinical studies and 13 animal experimental studies，were included in this paper.The paper were from West Hospital（104/116，89.7%）.The pathological type of chronic nephritis were not clear in these papers（62/116，53.4%）.（107/116，92.2%）papers did not mention TCM syndromes type of Huangkui Capsules in the treatment of chronic nephritis.From the curative effect index，urine protein quantitative paper（103/103，100%），blood creatinine（79/103，76.7%），urea nitrogen（57/103，55.3%），treatment total efficiency paper（85/103，82.6%）.Conclusion：From the effective rate reported in this study into the literature， Huang Kui capsule is effective in the treatment of chronic nephritis.Urine protein quantitative， effective rate， serum creatinine， urea nitrogen， serum albumin are the five therapeutic indicators that researchers pay more attention to.The existing clinical research is not enough to pay attention to TCM syndrome type， drug dosage and adverse drug reactions.In future clinical and scientific research， we should pay attention to syndrome differentiation and treatment， the accuracy of drug use， and improve the rigor of treatment and research.

Keywords Huangkui Capsules; Chronic nephritis; Clinical study; Experimental study; Literature feature analysis; Urine protein quantification; Blood creatinine; Urea nitrogen; Blood albumin

慢性腎炎臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫、高血壓，西醫(yī)主要使用激素、免疫抑制劑及具有降尿蛋白、利尿、降壓等作用的藥物對癥處理?，F(xiàn)有證據(jù)表明血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）不僅可以使血壓降低，還有減少蛋白尿并保護腎臟的作用[1]。但慢性腎炎病情反復，總體療效不佳。中醫(yī)辨證論治在慢性腎炎治療中具有獨特優(yōu)勢，對證以扶正祛邪、通利三焦等治法，對腎炎的緩解和減少復發(fā)均有較好的效果，且對激素、免疫抑制劑引起的陰虛陽亢等證有緩解的作用。中醫(yī)認為濕熱證是慢性腎炎常見證候，所以具有清熱利濕的黃葵膠囊在臨床治療中運用廣泛。黃葵膠囊由黃蜀葵花組成，具有清利濕熱，解毒消腫，用于慢性腎炎之濕熱證。在治療腎炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊能減少蛋白尿的形成[2]，同時改善腎功能，保護腎小管上皮細胞，延緩腎臟間質(zhì)纖維化[3-4]。

我們希望對現(xiàn)有黃葵膠囊治療慢性腎炎的相關研究進行匯總分析，梳理目前的現(xiàn)狀和不足，為臨床醫(yī)生提供較為詳細的黃葵膠囊治療慢性腎炎的指導，也希望為研究者們提供目前研究的不足和發(fā)展方向。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

中文數(shù)據(jù)檢索自中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）4大數(shù)據(jù)庫。英文數(shù)據(jù)庫檢索PubMed、Cochrane libirary檢索時間為建庫至2018年12月。

1.2 檢索策略

中文檢索詞為“黃葵膠囊”“慢性腎炎”“慢性腎小球腎炎”;英文檢索詞為“Huangkui capsule”“chronic nephritis”“Chronic glomerulonephritis”。檢索策略：黃葵膠囊and（慢性腎炎或慢性腎小球腎炎）

1.3 納入標準

黃葵膠囊治療慢性腎炎的臨床研究、實驗研究相關文獻。

1.4 排除標準

1）除使用黃葵膠囊以外還具有其他中醫(yī)治療措施;2）僅為會議摘要;3）綜述，無對照組，無治療時間;4）數(shù)據(jù)重復發(fā)表的，僅保留最近1篇。

1.5 數(shù)據(jù)庫的建立與規(guī)范

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立

制定相關資料提取表，并進行嚴格資料提取。資料提取表內(nèi)容包括題名，第一作者，期刊來源，發(fā)表時間，基金資助。臨床研究涉及受試者數(shù)量、研究類型、中醫(yī)證型、病理類型、治療方式、藥物干預時間、療效指標、不良反應。動物實驗涉及實驗動物種類、數(shù)量、研究類型、藥物干預時間、療效指標。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范

數(shù)據(jù)庫資料錄入篩選過程由兩位研究者獨立進行，意見不一致時，通過討論達成一致或者第三方評判的方法解決。

1.6 數(shù)據(jù)分析

對納入文獻的相關內(nèi)容進行匯總，對計數(shù)資料用百分率表示。

2 結果

共檢索到中文文獻620篇，英文文獻16篇，排重后獲得文獻276篇，對文獻摘要及題錄進行初篩后，176篇文獻經(jīng)下載全文后進行篩選，最終納入116篇文獻，中文文獻106篇，英文文獻10篇，見圖1。所有研究均于國內(nèi)進行。103篇臨床研究文獻共涉及9 604例受試者，103篇臨床研究中3篇為非隨機對照（就診單雙號），其余為隨機對照研究。13篇動物實驗研究動物均為大鼠，共435只，均為隨機對照，其中分組涉及黃葵膠囊不同劑量研究的文獻5篇。

2.1 發(fā)表年份

2000年黃葵膠囊獲國家藥品監(jiān)督管理局批準生產(chǎn)，2002年以后關于黃葵膠囊治療慢性腎炎的臨床研究類文獻陸續(xù)出現(xiàn)，2010年開始出現(xiàn)動物實驗研究文獻。2010年以后臨床試驗發(fā)表文獻數(shù)明顯增多，2014年高達17篇[1-17]。2010年至2018年間動物實驗研究共13篇[19-31]，2011年、2018年分別有3篇，發(fā)表文獻相對較多。

2.2 資金資助及研究屬地

在納入的116篇文獻中，共有10篇文獻報告了資金資助情況。有2篇文獻報道國家級基金支持，8篇文獻報道了省部級及其他基金支持，占納入文獻總數(shù)的8.62%（8/116）。

2002—2018年期間，以第一作者發(fā)表黃葵膠囊治療慢性腎炎文獻數(shù)量前5名省份：江蘇、浙江、河南、廣東、山東，共計47篇，占納入文獻總數(shù)的40.5%（47/116）。根據(jù)第一作者所在醫(yī)院屬性分類，中醫(yī)院文獻9篇，中西醫(yī)結合醫(yī)院文獻3篇，其余104篇均出自西醫(yī)醫(yī)院，占總文獻的89.7%（104/116）。

2.3 涉及腎炎類型

103篇臨床研究文獻中，慢性腎炎（未提具體病理類型）54篇，IgA腎病27篇，膜性腎病9篇，糖尿病腎病3篇，紫癜性腎炎6篇，狼瘡性腎炎3篇，乙型肝炎病毒相關性腎炎1篇。沒有明確提出病理診斷的文獻占52.4%（54/103），其次是IgA腎病26.2%（27/103）。13篇動物實驗研究中，糖尿病腎病4篇，IgA腎病1篇，其余8篇未明確病理類型。

2.4 中醫(yī)證候類型

103篇臨床研究文獻中，提到濕熱型7篇，脾氣虛型1篇，其余文獻均未報告黃葵膠囊治療慢性腎炎的中醫(yī)證候類型，占92.2%（95/103）。13篇動物實驗提到濕熱型1篇。濕熱型文獻占總納入文獻的7.0%（8/116）。

2.5 對照藥物情況

103篇臨床研究文獻中，觀察組單獨使用黃葵膠囊的文獻13篇，其中基礎優(yōu)化藥物治療作為對照組的文獻7篇，對照藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和（或）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的文獻6篇。觀察組為黃葵膠囊聯(lián)合ARB或ACEI、對照組為ARB或ACEI的文獻72篇，占本次納入臨床研究的69.9%（72/103）。觀察組為黃葵膠囊聯(lián)合激素和（或）免疫抑制劑、對照組為激素和（或）免疫抑制劑16篇，占本次納入臨床研究的15.5%（16/103）。觀察組為黃葵膠囊聯(lián)合骨化三醇膠丸、對照組為骨化三醇膠丸的文獻1篇。觀察組為黃葵膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀、對照組為瑞舒伐他汀的文獻1篇。

13篇動物實驗研究文獻中，觀察組單獨使用黃葵膠囊、對照為模型組、假手術組的文獻10篇，占總實驗研究的76.9%（10/13），其中黃葵膠囊分為高、中、低劑量文獻4篇，占總實驗研究的30.8%（4/13）。分組為黃葵膠囊組、模型組、假手術組、氯沙坦組1篇。分組為黃葵膠囊組、模型組、假手術組、纈沙坦組1篇。分組為黃葵膠囊組（高、中、低劑量）、模型組、假手術組、醋酸潑尼松組1篇。

納入的116篇文獻中，對照藥物為ACEI、ARB的文獻79篇，占總文獻的68.1%（79/116），其中ARB 63篇，占總文獻的54.3%（63/116）。

2.6 藥物干預時間

103篇臨床研究文獻中，51篇提到用藥時間為8周，占臨床研究總文獻的49.5%（51/103）;30篇提到用藥時間為12周，占29.1%（30/103）;3篇文獻提到藥物干預時間為4周;1篇文獻提到藥物干預時間為9周;5篇文獻提到藥物干預時間為16周;11篇文獻提到藥物干預時間為24周，其中采用激素、免疫抑制劑作為對照的文獻6篇，占54.5%（6/11）;2篇文獻提到藥物干預時間為48周。

13篇動物實驗研究文獻中，藥物干預時間為4周的6篇，占46.2%（6/13）;8周的3篇;12周的2篇;3周的1篇;2周的1篇。

2.7 觀察指標

103篇臨床研究文獻中，療效指標提到尿蛋白定量的文獻103篇，占100%;血肌酐79篇，占76.7%（79/103）;尿素氮57篇，占55.3%（57/103）;腎小球濾過率6篇;腫瘤壞死因子-α（TNF-α）7篇;白細胞介素-6（IL-6）6篇;β2微球蛋白2篇;生命質(zhì)量評分1篇。85篇提到治療有效率，占82.6%（85/103），這85篇文章均報道黃葵膠囊治療慢性腎炎有效。

13篇動物實驗研究文獻中，觀察指標提到轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的文獻7篇，占53.9%（7/13）;白細胞介素-6（IL-6）2篇;腫瘤壞死因子-α（TNF-α）2篇;Ⅳ型膠原1篇;a-平滑肌蛋白（a-SMA）1篇。動物實驗觀察指標提到血肌酐的文獻6篇，占（6/13，46.2%）;尿素氮2篇;尿蛋白定量3篇。

2.8 藥物不良反應

103篇臨床研究文獻中36篇未提到不良反應，18篇提到不良反應但未發(fā)生不良反應。報道發(fā)生不良反應的49篇文獻中，具體報道藥物不良反應發(fā)生率的11篇，占10.7%。

3 討論

從治療的明確病理類型的慢性腎炎來看，IgA腎病相對較多，這可能與IgA腎病高發(fā)病率有關。超過1/2文獻病理類型不明確。另外，超過3/4的文獻未提黃葵膠囊治療慢性腎炎的具體中醫(yī)證型。從對照藥物的使用來看，超過1/2文獻均采用血管緊張素受體拮抗劑。動物實驗約1/3設置了黃葵膠囊的高、中、低劑量組。關于藥物干預時間，臨床研究文獻近半數(shù)采用8周時間，這可能與黃葵膠囊說明書提到8周為1個療程有關;對照藥物為激素、免疫抑制劑的研究，藥物干預時間相對集中在24周。從療效指標看，尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮是常用指標，超過半數(shù)文獻均提及;治療總有效率有超過3/4文獻提及，比較受研究者重視。實驗研究文獻中，多為研究腎間質(zhì)纖維化的病理改變情況。

慢性腎炎作為病程相對長的疾病之一，長時間的臨床治療對藥物的療效、服用方便程度等要求都是需要考慮的，黃葵膠囊治療慢性腎炎，臨床運用廣泛，相比較中藥湯劑，不論對醫(yī)生還是患者都相對簡單、方便。然而，中成藥的使用跟西藥不同，應辨證論治，黃葵膠囊應只針對濕熱型腎炎，對于其他類型腎炎的治療是否有效，或者是否會引起不良反應都是需要重視的。黃葵膠囊治療慢性腎炎的時間應結合中醫(yī)證型、腎炎類型、療效指標綜合評估。

本研究發(fā)現(xiàn)大部分文獻并沒有提到慢性腎炎的證型，可能與很多研究出自西醫(yī)醫(yī)院有關，西醫(yī)醫(yī)院如沒有中醫(yī)師的參與，辨證論治相對困難。如果納入研究的慢性腎炎不區(qū)分證型，顯然對于黃葵膠囊的適應證來說是不準確的，甚至會產(chǎn)生一些不良反應。黃葵膠囊用于治療不同疾病的濕熱證，屬于中醫(yī)的異病同治的范疇。故臨床運用黃葵膠囊治療慢性腎炎需辨證論治，中成藥亦不能忽略辨證，對于西醫(yī)師來說，辨證論治可能需要中醫(yī)專業(yè)醫(yī)師參與，不是所有的慢性腎炎都適合用黃葵膠囊治療，不是所有慢性腎炎患者都適合納入黃葵膠囊治療的研究。

雖然藥理學對一些中成藥進行分析以期希望西醫(yī)師能理解藥物作用機制，但中藥成分復雜，在臨床治療中依舊不能脫離辨證論治。中醫(yī)常說“有故無殞”，這是中醫(yī)治病用藥性峻猛之品的原則術語，意思是當疾病有用峻猛之藥的證候時，使用性猛竣利藥品對身體沒有損害。那么反之，如果不對證，即使常用藥也可能會出現(xiàn)不良反應、療效不佳等。因此如果淡化辨證論治，黃葵膠囊的使用可能會無效、可能更容易出現(xiàn)腹脹等不適。研究方案缺失對證型的納入，其研究的嚴謹性不夠，結果的可信度可能不高。

建議在沒有辨證治療條件的情況下，嚴格低鹽低脂低蛋白飲食，基礎優(yōu)化藥物治療，比如足量ACEI和（或）ARB的使用，嚴格控制高血壓、高血糖、高脂血癥，這樣或許比盲目聯(lián)合黃葵膠囊更合適，至少規(guī)避了非濕熱型腎炎運用黃葵膠囊可能出現(xiàn)的不良反應的風險。如果西醫(yī)師在開始運用黃葵膠囊治療腎炎時有中醫(yī)辨證的支持，那么這種合作應貫穿治療的整個過程，同一患者在疾病不同階段、治療的不同時間段其證型都可能是不同的，需要根據(jù)辨證及時調(diào)整治療。

藥物治療療程是臨床醫(yī)生和患者均關注的問題，研究應根據(jù)黃葵膠囊適應證特點確定可能的用藥時間，記錄不同療程的療效指標、臨床癥狀、證候，以期摸索出相對合適的治療時間長度。黃葵膠囊說明書提到8周為1個療程，但慢性腎炎的治療時間個體差異較大，不同病理類型的腎炎緩解率、緩解時間均存在較大差異。實際臨床治療中不同患者的服藥療程差異很大，有的4周就緩解的，有的2、3年都不見病情改善。建議將來的研究可關注濕熱證改善的時間情況分析具體的治療療程。

本研究納入的文獻中，僅動物實驗提到不同劑量之間的比較，關于黃葵膠囊治療慢性腎炎的最佳劑量，可待將來進一步研究，說明書劑量作為常規(guī)劑量相對安全，但結合患者腎功能、肝功能等因素，劑量的選擇可能多種，而不同選擇的依據(jù)則是需更多的研究，如根據(jù)年齡、腎小球濾過率的不同分期、中醫(yī)證候評分的不同、蛋白尿的量等研究黃葵膠囊劑量是否需要調(diào)整。但對用藥療程、劑量的研究顯然是非常困難的，即使根據(jù)中醫(yī)證候變化進行藥物調(diào)整，個體濕熱證的變化情況定是不同的，或者即使證候改善了，如果蛋白尿依舊不減少，那么治療的時間如何界定都是需要解決的問題，因此在研究設計上使研究者面臨更多的挑戰(zhàn)。建議在治療和研究中，中醫(yī)師、西醫(yī)師、藥師、基礎科研人員等相互協(xié)作，及時發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，充分體現(xiàn)多學科合作的優(yōu)勢。

本研究納入文獻中陽性對照藥物超半數(shù)為血管緊張素受體拮抗劑，該類降壓藥物對慢性腎炎蛋白尿的減少療效確切，同時能改善內(nèi)皮功能、延緩腎間質(zhì)纖維化[25-26]。本研究納入文獻選用ARB、ACEI類作為陽性對照藥物，且大部分文獻都是觀察組和對照組均使用陽性對照藥物，研究目的、方法、結果、結論基本一致。關于黃葵膠囊、ARB、ACEI降低慢性腎炎蛋白尿這方面療效是確切的，將來可以更多的關注腎纖維化、炎性反應遞質(zhì)等研究，運用現(xiàn)代實驗室手段明確黃葵膠囊治療慢性腎炎的機制。目前該類研究主要集中在動物實驗，因為涉及病理，故臨床上不宜反復操作，但可探討能否尋求一些血清學替代指標以滿足臨床研究的需要。近年來，整合藥理學技術對很多中成藥進行了二次開發(fā)，對中成藥質(zhì)量控制、作用機制、臨床應用提供了科學依據(jù)[32]。因此對于黃葵膠囊的療效評價可以借鑒生物標志物的研究，多學科合作，以取得從宏觀到微觀的關聯(lián)，有望使中醫(yī)證候與相關指標取得一定的關聯(lián)。

本研究發(fā)現(xiàn)不良反應在研究方法里被提到的很少，不良反應發(fā)生率報道更少，所有報道不良反應的文獻均未明確不良反應是否與黃葵膠囊有關。在研究過程中，重視有效率的同時，不能忽視藥物不良反應。黃葵膠囊藥品說明書提到不良反應為上腹部脹滿不適，臨床上是否會因辨證不明確、藥物相互影響等情況出現(xiàn)其他不良反應需要臨證過程中進一步關注。目前很多研究采用聯(lián)合治療，如激素、免疫抑制劑等的聯(lián)合使用，臨床不良反應的發(fā)生難以區(qū)分是否與黃葵膠囊相關，或者因為陽性對照藥物不良反應較多，淡化了黃葵膠囊的不良反應。因此，在治療和研究中發(fā)生的不良反應，需要詳細記錄，不僅需要重視處理不良反應，更要細化明確具體是哪種藥物引起，如果能確定是治療藥物引起，那么應該分析具體原因，是否與辨證不準確、藥量不合適等有關。

本研究系統(tǒng)全面歸納了國內(nèi)4大數(shù)據(jù)庫和英文2大數(shù)據(jù)庫，根據(jù)詳細納排標準對黃葵膠囊治療慢性腎炎的文獻關鍵信息進行全面篩選，對這些文獻進行資料提取后發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊治療慢性腎炎的中西醫(yī)使用分布特點、療效指標、陽性對照藥物的情況，也提出了研究中忽略辨證論治、劑量療程標準模糊、淡化藥物不良反應的不足，對臨床上運用黃葵膠囊治療慢性腎炎提供指導，也為進一步研究提供一定的參考建議。

本研究納入的文獻多為黃葵膠囊聯(lián)合其他藥物治療慢性腎炎，文獻質(zhì)量相對不高，部分研究結論的嚴謹性需待將來進一步探討。

4 小結

從本研究納入的文獻特征分析來看，黃葵膠囊治療慢性腎炎的療效確切，值得臨床推廣使用。臨床研究療效指標主要是尿蛋白定量、有效率、血肌酐、尿素氮、血白蛋白。動物實驗研究主要關注點是腎間質(zhì)纖維化相關通路和因子。現(xiàn)有臨床研究對中醫(yī)證型、藥物劑量、藥物不良反應的關注不足，將來的臨床和科研中需重視多學科合作。

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（2019-05-26收稿 責任編輯：張雄杰）