益母草注射液安全性研究文獻(xiàn)評(píng)價(jià)

吉萌萌 王忠 荊志偉

摘要 目的：從既往文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)益母草注射液使用情況及不良反應(yīng)特點(diǎn)。方法：以“益母草注射液”“不良反應(yīng)”或“安全性”為關(guān)鍵詞，對(duì)中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)（Wan Fang Data）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)（Sino Med）、Pub Med、EMbase數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，截止發(fā)表時(shí)間為2020年1月31日。納入所有研究設(shè)計(jì)類型，并對(duì)多中心臨床研究、病例報(bào)道及隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析。結(jié)果：共查閱到225篇關(guān)于益母草注射液安全性研究文獻(xiàn)。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析22 911例使用益母草注射液的患者及ADR表現(xiàn)顯示：年齡主要在21～44歲之間，提及妊娠時(shí)間主要為37～44周，初產(chǎn)婦有3 481例，經(jīng)產(chǎn)婦2 044例，原患疾病主要為剖宮產(chǎn)婦產(chǎn)后出血、產(chǎn)后出血及自然分娩產(chǎn)婦產(chǎn)后出血，合并疾病主要為妊娠巨大兒、羊水異常、妊娠糖尿病等;使用的益母草注射液涉及不同產(chǎn)家，未具體提及編號(hào)及廠家的占大多數(shù)，單次使用劑量（mL）主要為2 mL，給藥途徑主要為肌內(nèi)注射液、宮體和肌內(nèi)注射液、宮體注射，療程主要為2～3 d;合并用藥主要為縮宮素、卡前列素氨丁三醇、米索前列醇注射液等;使用不同廠家益母草注射均發(fā)生ADR的表現(xiàn)為：面部潮紅、惡心嘔吐等。結(jié)論：臨床上使用益母草注射液相對(duì)安全，其不良反應(yīng)多為輕度。

關(guān)鍵詞 益母草注射液;安全性;文獻(xiàn)分析

Abstract Objective：The usage and adverse reaction characteristics of Yimucao Injection were summarized from previous literature and research. Methods：CNKI， Wan Fang Data， VIP， SinoMed， PubMed and EMbase databases were searched. The deadline for publication was January 31st， 2020. All study design types were included， and multicenter clinical studies， case reports and randomized controlled clinical studies were analyzed by bibliometrics. Results：A total of 225 literature on the safety of Yimucao Injection were reviewed. Bibliometric analysis of 22 911 patients using Yimucao Injection and ADR showed： the age were mainly from 21 to 44， the time of pregnancy was mainly from 37 to 44 weeks， and there were 3 481 cases of primipara and 2 044 cases of transpara; the main diseases of the patients were postpartum hemorrhage in caesarean section， postpartum hemorrhage and natural postpartum hemorrhage， and the main combined diseases were large gestational children， abnormal amniotic fluid， and gestational diabetes etc; the use of Yimucao Injection involved in different producers， the majority did not specifically mention the number and the manufacturer， and the single dose （ml） was mainly 2 mL， and the main route of administration was intramuscular injection， intrauterine injection and intramuscular injection， and intrauterine injection. The course of treatment was 2 to 3 days; combined drug use was mainly oxytocin， carbendazim aminobutanol， and misoprostol injection; the manifestation of ADR by using Yimucao Injection from different manufacturers were： facial flushing， nausea and vomiting etc. Conclusion：Clinical use of Yimucao Injection is relatively safe， and its adverse reactions are mostly mild.

Keywords Yimucao Injection; Safety; Literature analysis

中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中藥材為原料，按照規(guī)定的處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的制劑，是我國歷代醫(yī)藥學(xué)家經(jīng)過千百年醫(yī)療實(shí)踐創(chuàng)造、總結(jié)的有效方劑的精華。隨著部分中成藥走入歐盟[1]，進(jìn)入美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）視野，其影響力正逐漸邁向國際[2]，安全、有效是對(duì)藥物最基本的要求，也是中藥走向世界、走向未來的必備條件。但近年來隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的發(fā)展和完善，其藥品不良事件的報(bào)告數(shù)量明顯增加，業(yè)內(nèi)、患者和公眾對(duì)中藥制劑安全性問題的關(guān)注成為近年來的熱點(diǎn)話題之一。

益母草注射液為中藥制劑（成都第一藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51021448），是研制開發(fā)的全國獨(dú)家產(chǎn)品，是最主要的縮宮調(diào)經(jīng)藥物，現(xiàn)已作為國家基本藥物和部分省市醫(yī)保藥物被臨床廣泛使用[3-7]。其主要成分是益母草總生物堿，為子宮收縮藥，用于止血調(diào)經(jīng)。益母草總堿對(duì)人體各組織器官均有不同藥理作用，其主要作用是興奮子宮[8]，保護(hù)心臟[9]，止血[10]，抗炎鎮(zhèn)痛[11]等。至今，關(guān)于臨床上使用益母草注射液發(fā)生的不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道增多，為探討ADR發(fā)生的特點(diǎn)，提供高質(zhì)量使用益母草注射液的臨床依據(jù)，我們對(duì)國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)益母草注射液安全性研究進(jìn)行文獻(xiàn)分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

文獻(xiàn)來源于中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)（Wan Fang Data）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)（Sino Med）、PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫，截止發(fā)表時(shí)間為2020年1月31日。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)（Wan Fang Data）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)（Sino Med）、PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫，搜集“益母草注射液”的“不良反應(yīng)”或“安全性”研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從益母草注射液上市至2020年1月31日。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。以“查全”為原則，中文檢索詞包括：“益母草注射液”“不良反應(yīng)”“安全性”;英文檢索詞包括：“Motherwort Injection”“Adverse Drug Reactions”“Safety”。以PubMed為例，其具體檢索策略如下：

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

有關(guān)“益母草注射液”的“不良反應(yīng)”或“安全性”研究;納入所有研究設(shè)計(jì)類型;國內(nèi)外公開發(fā)表的學(xué)術(shù)論文。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);僅以摘要發(fā)表的文獻(xiàn);“不良反應(yīng)”或“安全性”描述不明確的文獻(xiàn);病例明確無不良反應(yīng)發(fā)生。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立

將檢索所得文獻(xiàn)2 100篇題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.2.0，并進(jìn)行庫間、庫內(nèi)查重;篩選出775篇進(jìn)行文獻(xiàn)題目和摘要的閱讀，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn);納入225篇關(guān)于益母草注射液安全性研究文獻(xiàn)（實(shí)驗(yàn)研究1篇，醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)1篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)6篇，文獻(xiàn)綜述2篇，多種心臨床研究4篇、病例報(bào)道1篇，隨機(jī)對(duì)照臨床研究210篇）并通讀全文，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);并將多中心臨床研究、病例報(bào)道及隨機(jī)對(duì)照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的患者及ADR表現(xiàn)等錄入Microsoft Excel 2007表格中。包括婦女的年齡、妊娠時(shí)間、原患疾病、合并疾病、用法用量、合并用藥及ADR表現(xiàn)。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范

由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。最后進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，主要審核錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、缺失值等，并進(jìn)行邏輯性檢查。

1.6 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用Microsoft Excel 2007進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)和分析，并繪圖描述。

2 結(jié)果與分析

2.1 一般資料統(tǒng)計(jì)

納入22 911例使用益母草注射液患者全部為婦女，年齡主要在21～44歲之間。見圖1。提及妊娠時(shí)間主要為37～44周。見圖2。初產(chǎn)婦有3 481例，經(jīng)產(chǎn)婦2 044例。

2.2 原患疾病、合并疾病統(tǒng)計(jì)

納入22 911例使用益母草注射液婦女患者，原患疾病剖宮產(chǎn)婦產(chǎn)后出血9 006例，產(chǎn)后出血5 957例，自然分娩產(chǎn)婦產(chǎn)后出血5 187例。合并疾病主要為妊娠巨大兒、羊水異常、妊娠糖尿病、子癇前期、妊娠高血壓。

2.3 益母草注射液使用方法統(tǒng)計(jì)

納入22 911例使用益母草注射液婦女患者，僅提及益母草注射液（國藥準(zhǔn)字Z51021448）有218例，益母草注射液（成都第一制藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51021448）有7 188例，益母草注射液（成都時(shí)代藥業(yè)制劑研究所有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51021448）有2 991例，益母草注射液（成都第一制藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H2014091673）有40例，未提及益母草注射液編號(hào)及廠家有12 474例。

提及益母草注射液單次使用劑量（mL）主要為2 mL，也存在使用劑量為20 mL;給藥途徑主要為肌內(nèi)注射液、宮體和肌內(nèi)注射液、宮體注射。療程主要為2～3 d，最長為12 d。

2.4 益母草注射液合并用藥統(tǒng)計(jì)

納入22 911例使用益母草注射液婦女患者，合并用藥主要為縮宮素、卡前列素氨丁三醇注射液、米索前列醇、卡孕栓等。

2.5 益母草注射液發(fā)生ADR表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)

納入22 911例使用益母草注射液婦女患者，使用益母草注射液（國藥準(zhǔn)字Z51021448）發(fā)生ADR的表現(xiàn)為：面部潮紅2例，胸部不適、惡心嘔吐、血壓升高各1例;圖3顯示使用益母草注射液（成都第一制藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51021448）發(fā)生ADR的表現(xiàn)主要為：血壓升高、惡心嘔吐、面部潮紅、心動(dòng)過速等;表6顯示使用益母草注射液（成都時(shí)代藥業(yè)制劑研究所有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51021448）發(fā)生ADR的表現(xiàn)主要為：面部潮紅、惡心嘔吐、血壓升高等;使用益母草注射液（成都第一制藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H2014091673）發(fā)生ADR的表現(xiàn)主要為：惡心嘔吐4例、腹瀉3例、面部潮紅2例;使用未提及益母草注射液編號(hào)及生產(chǎn)廠家發(fā)生ADR的表現(xiàn)主要為：血壓升高、面部潮紅、惡心嘔吐等。即使用不同廠家益母草注射均發(fā)生ADR的表現(xiàn)為：面部潮紅、惡心嘔吐等。

3 討論

3.1 益母草注射液不良反應(yīng)影響因素分析

患者一般情況：通過對(duì)多中心臨床研究、病例報(bào)道及隨機(jī)對(duì)照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的婦女患者及ADR表現(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，顯示：患者年齡主要在21～44歲之間，提及妊娠時(shí)間主要為37～44周，初產(chǎn)婦有3 481例，經(jīng)產(chǎn)婦2 044例，原患疾病主要為剖宮產(chǎn)婦產(chǎn)后出血、產(chǎn)后出血及自然分娩產(chǎn)婦產(chǎn)后出血，合并疾病主要為妊娠巨大兒、羊水異常、妊娠糖尿病等。2018年版中國臨床藥物大辭典[12]中描述益母草注射液臨床應(yīng)用于月經(jīng)過多，由情志不節(jié)或勞倦過度，沖任失調(diào)，精血失于制約所致;癥見月經(jīng)量多，可夾血塊，腹痛，神疲乏力，面色蒼白，舌淡，苔薄，脈弱;還可治療急性腦梗死;注意事項(xiàng)涉及：胎盤未排出前禁用孕婦禁用;氣血兩虛引起的月經(jīng)量少，色淡質(zhì)稀，伴有頭暈心悸，疲乏無力等不宜選用本藥;高血壓，心臟病，肝病，糖尿病，腎病等慢性病患者及青春期少女，更年期婦女應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用;對(duì)本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)慎用。未提及不良反應(yīng)信息。故不良反應(yīng)的發(fā)生有可能與患者的個(gè)體差異、合并疾病等有關(guān)。

使用方法：通過對(duì)多中心臨床研究、病例報(bào)道及隨機(jī)對(duì)照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的婦女患者及ADR表現(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，顯示：使用的益母草注射液涉及不同產(chǎn)家，未具體提及編號(hào)及廠家的占大多數(shù)，單次使用劑量（mL）主要為2 mL，但也存在3 mL以上的使用情況，給藥途徑主要為肌內(nèi)注射液、宮體和肌內(nèi)注射液、宮體注射，療程主要為2～3 d。益母草注射液說明書中描述采用肌內(nèi)注射，1～2 mL/次，1～2次/d。存在超出說明書指導(dǎo)給藥劑量。建議臨床醫(yī)生在使用益母草注射液時(shí)，認(rèn)真閱讀說明書并嚴(yán)格按照其用法用量、注意事項(xiàng)等規(guī)范使用，盡量避免因用法用量不當(dāng)引起的不良反應(yīng)。

合并用藥：通過對(duì)多中心臨床研究、病例報(bào)道及隨機(jī)對(duì)照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的婦女患者及ADR表現(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，顯示：合并用藥主要為縮宮素[13-16]、卡前列素氨丁三醇注射液[17-18]、米索前列醇[19-20]等;縮宮素是人工合成多肽類激素，能特異性選擇收縮子宮平滑肌和乳腺管平滑肌，且外源性縮宮素的縮宮效果是內(nèi)源性縮宮素的數(shù)倍[21]，在產(chǎn)科應(yīng)用較廣泛，主要作用是加強(qiáng)子宮的收縮力，增加宮縮頻率，其收縮強(qiáng)度取決于用藥劑量及子宮所處的生理狀態(tài)。妊娠后期，雌激素水平逐漸升高，臨產(chǎn)時(shí)達(dá)高峰，子宮對(duì)縮宮素敏感性最強(qiáng)[22]，其引起的不良反應(yīng)[23]多累及全身性、呼吸系統(tǒng)、皮膚及其附件等多個(gè)系統(tǒng)，最常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為過敏性休克、胸悶、呼吸困難、寒戰(zhàn)、頭暈等，其中過敏性休克例次最多;卡前列素氨丁三醇注射液屬前列腺素的結(jié)構(gòu)衍生物，對(duì)子宮平滑肌有較強(qiáng)的收縮作用，可預(yù)防和減少孕產(chǎn)婦產(chǎn)后子宮出血，臨床主要用于治療常規(guī)處理方法無效的子宮收縮乏力引起的產(chǎn)后出血[24]，其引起不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)為心慌、胸悶、心率失常、呼吸困難、心動(dòng)過速、心慌、胸悶、血壓下降等[25];米索前列醇（Misprostol，MISO）是人工合成的PGE1的衍生物，由于其具有明顯軟化宮頸和誘發(fā)宮縮的雙重作用，且有口服、舌下、陰道、直腸等多種用藥途徑，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于終止早、中、晚期妊娠，其不良反應(yīng)[26]臨床表現(xiàn)國內(nèi)報(bào)道最多是子宮破裂，其次是過敏性休克、胎兒宮內(nèi)窘迫，其他還有高熱、羊水栓塞和急性胃出血等。

3.2 益母草注射液不良反應(yīng)表現(xiàn)

益母草注射液上市前，經(jīng)小鼠單次給藥急性毒性試驗(yàn)研究顯示：急性毒性癥狀主要表現(xiàn)為跳躍、煩躁、嗜睡、活動(dòng)減少、陣攣性抽搐、眼球突出、尿失禁;Beagle犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)研究顯示：Beagle犬呈劑量反應(yīng)趨勢(shì)的流涎、嘔吐癥狀，未見肝、腎毒性，其余各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)也均未見與藥物毒性相關(guān)的明顯異常，且提示益母草注射液具有較高的安全性[27]。上市后，由中國中醫(yī)科學(xué)院臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所2016年實(shí)施的多中心、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)[28]，共監(jiān)測(cè)了10 094例使用益母草注射液（成都第一制藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51021448），有8例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.79%，提示益母草注射液臨床應(yīng)用十分安全，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、皮疹、皮膚變色瘙癢、眼瞼水腫、寒戰(zhàn)、腹脹腹痛、心慌、心率加快。

通過對(duì)多中心臨床研究、病例報(bào)道及隨機(jī)對(duì)照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的婦女患者及ADR表現(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，顯示：使用不同廠家益母草注射均發(fā)生ADR的表現(xiàn)為：面部潮紅、惡心嘔吐等，且與醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)得出ADR癥狀相同，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)[29]。

3.3 合理用藥建議

為減少益母草注射液致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床醫(yī)護(hù)人員在使用益母草注射液前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的既往史及過敏史，嚴(yán)格遵照藥品說明書中規(guī)定的適應(yīng)證和用法用量，盡量減少合并用藥，且合并用藥時(shí)間間隔應(yīng)在1 h以上;不良反應(yīng)發(fā)生具有速發(fā)型特點(diǎn)，要加強(qiáng)用藥后的監(jiān)測(cè)，用藥后應(yīng)密切關(guān)注，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)采取有效的治療措施，盡可能控制風(fēng)險(xiǎn)，減少對(duì)患者的傷害。

此篇關(guān)于益母草注射液安全性文獻(xiàn)評(píng)價(jià)研究，同時(shí)也存在一些缺點(diǎn)，比如納入分析文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊、益母草注射液用法用量未明確統(tǒng)一及不良反應(yīng)名稱不全等，因此僅能為臨床應(yīng)用及科學(xué)研究提供參考，后期需要更精確的研究分析益母草注射液不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)及影響因素。

參考文獻(xiàn)

[1]張伯禮，陳傳宏.中藥現(xiàn)代化二十年：1996-2015[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2016：10.

[2]新華網(wǎng).復(fù)方丹參滴丸成為全球首個(gè)圓滿完成美國FDA三期臨床試驗(yàn)的復(fù)方中藥[EB/OL].[2020-04-26].http：//news.xinhuanet.com/food/2016-12/24/c_1120180357.htm.