基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析半夏-黃芩-黃連治療幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性胃炎的作用機(jī)制

張 彧，吳東升，徐 寅，楊仁義，喻 斌*

1湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)沙4102082；2湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長(zhǎng)沙410007

全球慢性胃炎最常見(jiàn)的原因是幽門(mén)螺桿菌(Helicobactorpylori,Hp)感染。Hp感染對(duì)胃黏膜造成進(jìn)行性損傷，在消化性潰瘍、胃癌、胃MALT淋巴瘤等多種重要疾病中起著致病作用[1-3]?！队拈T(mén)螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)報(bào)告》認(rèn)為Hp誘導(dǎo)的胃炎是消化性潰瘍及其并發(fā)癥以及胃癌最重要的危險(xiǎn)因素，提出將Hp相關(guān)性胃炎作為一種獨(dú)立的疾病[4]?！兜谖宕稳珖?guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》指出，Hp相關(guān)性胃炎不管有無(wú)癥狀和(或)并發(fā)癥，都應(yīng)該接受根除治療，根除Hp可顯著改善胃黏膜炎性反應(yīng)，阻止或延緩胃黏膜萎縮，腸化生的發(fā)生和發(fā)展，部分逆轉(zhuǎn)萎縮[5]。目前我國(guó)Hp感染率達(dá)約50%[6]，傳統(tǒng)三聯(lián)/四聯(lián)根除Hp的方法受到感染人群基數(shù)大、Hp耐藥、再感染率高等嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

隨著中醫(yī)藥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中的不斷深入，中藥同樣能發(fā)揮根除Hp的作用[7]。作者前期工作對(duì)中醫(yī)藥治療幽門(mén)螺桿菌感染的178篇文獻(xiàn)進(jìn)行用藥規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則計(jì)算藥物組合時(shí)“半夏-黃連-黃芩”置信度最高，且單味中藥使用頻次均在前5[8]，推測(cè)半夏-黃芩-黃連可能具有較好的幽門(mén)螺桿菌作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種藥物研究新模式，其系統(tǒng)性、整體性的研究特點(diǎn)與中醫(yī)整體觀、辨證論治原則相符，通過(guò)構(gòu)建“分子-靶點(diǎn)-通路”多層次網(wǎng)絡(luò)，揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其分子機(jī)制。故本文擬利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法更為系統(tǒng)和整體地研究“半夏-黃連-黃芩”治療Hp相關(guān)性胃炎的藥理機(jī)制，以期為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 “半夏-黃芩-黃連”藥對(duì)的潛在活性化合物篩選

通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)平臺(tái)(TCMSP：http://lsp.nwsuaf.edu.cn/tcmsp.pHp)收集半夏、黃芩、黃連3味藥的化學(xué)成分。根據(jù)成分的藥物動(dòng)力學(xué)(absorption and distribution and metabolism and excretion，ADME)參數(shù)進(jìn)行篩選，參考中藥系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)平臺(tái)研發(fā)人員意見(jiàn)[9]，篩選條件為藥物口服生物利用度(oral bioavailability，OB)≥30%，化合物類(lèi)藥性(drug likeness，DL)≥0.18，血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)≥-0.3，藥物半衰期(drug half-life，HL)≥4 h，得到符合條件的潛在活性化合物。

1.2 化合物、疾病潛在作用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)及共同靶點(diǎn)篩選

針對(duì)篩選出潛在活性化合物，通過(guò)PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)獲得這些潛在活性化合物的2D化學(xué)結(jié)構(gòu)。將潛在活性化合物的SDF格式文件導(dǎo)入到Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.swisstargetprediction.ch/)，限定研究物種為人類(lèi)，由此獲得與潛在活性化合物最相關(guān)的靶點(diǎn)信息。

利用Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.genecards.org/)和OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.omim.org/)搜索關(guān)鍵詞幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性胃炎(Helicobacterpylori-associated gastritis)，將兩數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果進(jìn)行合并，刪除重復(fù)靶點(diǎn)，取交集，得到HAG的潛在致病靶點(diǎn)。

將潛在活性化合物的作用靶點(diǎn)和HAG的致病靶點(diǎn)導(dǎo)入bioinformatics Evolutionary Genomics數(shù)據(jù)庫(kù)(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)，將潛在活性化合物和HAG共同靶點(diǎn)相映射，取交集最終獲得“半夏-黃芩-黃連”治療HAG的共同作用靶點(diǎn)。

1.3 “中藥-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

根據(jù)以上預(yù)測(cè)結(jié)果，使用Cytoscape軟件構(gòu)建“中藥-成分-靶點(diǎn)”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模型，節(jié)點(diǎn)(node)代表單味藥種類(lèi)、潛在活性化合物與共同作用靶點(diǎn)；邊(edge)用來(lái)連接單味藥與化合物、化合物與作用靶點(diǎn)，展現(xiàn)單味藥-化合物-作用靶點(diǎn)之間的聯(lián)系，尋找發(fā)揮主要重要的有效活性成分。

1.4 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)(protein-protein interaction，PPI)是指從生物化學(xué)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和遺傳網(wǎng)絡(luò)的角度研究化合物和疾病相關(guān)蛋白質(zhì)分子之間的相關(guān)性。將“半夏-黃芩-黃連”治療HAG的潛在作用靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫(kù)(https://string-db.org/)，限定研究物種為人類(lèi)，獲得蛋白互作關(guān)系，導(dǎo)出保存為T(mén)SV格式文件。將該文件中 node1、node2 和Combinedscore 信息導(dǎo)入Cytoscape軟件繪制蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，設(shè)置節(jié)點(diǎn)的大小代表其degree值，節(jié)點(diǎn)越大，表示其degree越大，最終獲得PPI網(wǎng)絡(luò)圖。

1.5 GO功能分析和KEGG通路富集分析

GO功能富集分析是指對(duì)差異基因的生物途徑進(jìn)行注釋及分類(lèi)并進(jìn)行富集統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；KEGG通路富集分析是東京大學(xué)和京都大學(xué)共同研制的數(shù)據(jù)庫(kù),可查詢(xún)通路。將“半夏-黃連-黃芩”治療HAG的潛在作用靶點(diǎn)導(dǎo)入David數(shù)據(jù)庫(kù)(https://david.ncifcrf.gov)，限定研究物種為人類(lèi)，選擇Gene Ontology下的分子功能(molecular function，MF)、生物過(guò)程(biological process，BP)和細(xì)胞組成(cellular component，CC)3個(gè)部分進(jìn)行GO富集分析，選擇pathway分析下的KEGG pathway，設(shè)定顯著性為P<0.05，進(jìn)一步尋找活性成分作用靶點(diǎn)顯著富集的主要功能注釋與體內(nèi)通路。導(dǎo)出文件，對(duì)P值取負(fù)對(duì)數(shù)，得出“-lgP”，P值越小，-lgP越大，富集程度越大，反之亦然。利用Excel對(duì)GO分析和KEGG通路富集分析中的通路繪制條形圖。

根據(jù)上述所得到的核心靶點(diǎn)、GO通路BP、MF、CC富集分析富集程度前10的信息以及KEGG富集分析富集程度前20的通路導(dǎo)入Cytoscape，得到“靶點(diǎn)-CC-BP-MF-KEGG”網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果

2.1 “半夏-黃芩-黃連”藥對(duì)潛在活性化合物篩選結(jié)果

在ADME參數(shù)為OB≥30%，DL≥0.18，BBB≥-0.3，HL≥4h條件下篩選潛在活性化合物，分別得到半夏9個(gè)、黃連7個(gè)、黃芩24個(gè)，除去5個(gè)重復(fù)活性化合物，共篩選到“半夏-黃芩-黃連”藥對(duì)潛在活性化合物35個(gè)(見(jiàn)表1)。

表1 半夏、黃芩、黃連中潛在活性化合物信息

2.2 “半夏-黃芩-黃連”藥對(duì)治療幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性胃炎潛在作用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

將潛在活性化合物的2D結(jié)構(gòu)SDF格式上傳到Swiss Target Prediction，得到所有成分的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)個(gè)2 806個(gè)，其中半夏499個(gè)、黃連399個(gè)、黃芩1 908個(gè)。通過(guò)Gene Cards、OMIM查找到HAG相關(guān)的基因227個(gè)，將潛在活性化合物和HAG共同靶點(diǎn)相映射。圖1中紫色、紅色、綠色、黃色圈各代表疾病幽門(mén)螺桿菌相關(guān)性胃炎(HAG)、中藥半夏(BX)、中藥黃連(HL)以及中藥黃芩(HQ)的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)，相交的部分表示共同的靶點(diǎn)，獲得“半夏-黃芩-黃連”治療HAG的潛在作用靶點(diǎn)37個(gè)。

圖1 半夏、黃芩、黃連活性成分與HAG基因靶點(diǎn)映射Venn圖

表2 半夏、黃芩、黃連活性成分與HAG共同靶點(diǎn)

2.3 “中藥-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與主要活性成分分析

根據(jù)上述所得到的“中藥-成分-靶點(diǎn)”中3種單味藥材、35個(gè)潛在活性化合物與2806個(gè)作用靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape，得到“中藥-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖(文中未展示)。Degree值表示鏈接該節(jié)點(diǎn)的條數(shù)，Degree值越大，表示該節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的相互作用越廣泛，在網(wǎng)絡(luò)中起到樞紐的重要作用。Degree值前9(Degree值≥14)的化合物為5,2′-dihydroxy-6,7,8-trimethoxyflavone、黃芩新素(neobaicalein)、去甲漢黃芩素(norwogonin)、黃芩黃酮II(skullcapflavone II)、黃芩素(baicalein)、5，8，2′-三羥基-7-甲氧基黃酮(5,8,2′-trihydroxy-7-methoxyflavone)、金合歡素(acacetin)、黃芩黃酮I(panicolin)、漢黃芩素(wogonin)。主要活性成分及作用靶點(diǎn)見(jiàn)表3。

表3 “半夏-黃芩-黃連”藥對(duì)中主要活性成分及其作用靶點(diǎn)

2.4 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析的構(gòu)建

圖2是蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，其中節(jié)點(diǎn)色彩越明亮代表該節(jié)點(diǎn)的degree值越大，同一種色彩下節(jié)點(diǎn)的直徑越大，代表該節(jié)點(diǎn)的degree值越大。蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖中共涉及節(jié)點(diǎn)37個(gè)、邊262條，degree值≥20的靶蛋白有9個(gè)，從大到小分別為EGFR、PTGS2、STAT3、MAPK3、MAPK8、HSP90AA1、MAPK1、MMP9、MTOR，表明這些蛋白質(zhì)在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中占據(jù)重要的地位，這些作用靶點(diǎn)在“半夏-黃芩-黃連”治療HAG中發(fā)揮重要作用。

2.5 靶點(diǎn)生物功能分析及“靶點(diǎn)-CC-BP-MF-KEGG”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

2.5.1 GO富集分析

GO通路BP富集分析結(jié)果顯示，富集基因程度前10的是肽基-絲氨酸磷酸化(peptidyl-serine phosphorylation)、細(xì)胞對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)(cellular response to mechanical stimulus)、NO生物合成過(guò)程的正調(diào)節(jié)(positive regulation of nitric oxide biosynthetic process)、對(duì)壓力的反應(yīng)(response to stress)、細(xì)胞凋亡過(guò)程負(fù)調(diào)節(jié)(negative regulation of apoptotic process)、應(yīng)激激活MAPK級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)(regulation of stress-activated MAPK cascade)、脂多糖介導(dǎo)的信號(hào)通路(lipopolysaccharide-mediated signaling pathway)、基因表達(dá)的正調(diào)節(jié)(positive regulation of gene expression)、肽基-蘇氨酸磷酸化(peptidyl-threonine phosphorylation)、對(duì)藥物的反應(yīng)(response to drug)，見(jiàn)圖3。

圖2 半夏、黃芩、黃連與HAG的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 藥物對(duì)潛在靶點(diǎn)GO 通路富集BP分析

GO通路CC富集分析結(jié)果顯示，富集基因程度前10的是胞質(zhì)(cytosol)、膜小凹(caveola)、細(xì)胞表面(cell surface)、細(xì)胞核(nucleus)、細(xì)胞外間隙(extracellular space)、外泌體(extracellular exosome)、線(xiàn)粒體(mitochondrion)、頂端質(zhì)膜(apical plasma membrane)、核質(zhì)(nucleoplasm)、蛋白質(zhì)復(fù)合體(protein complex)，見(jiàn)圖4。

GO通路MF富集分析結(jié)果顯示，富集基因程度前10的是蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性(protein serine/threonine kinase activity)、ATP結(jié)合(ATP binding)、蛋白激酶活性(protein kinase activity)、酶結(jié)合(enzyme binding)、激酶活性(kinase activity)、蛋白結(jié)合(protein binding)、MAP激酶活性(MAP kinase activity)、蛋白磷酸酶結(jié)合(protein phosphatase binding)、NO合酶調(diào)節(jié)劑活性(nitric-oxide synthase regulator activity)、蛋白激酶結(jié)合(protein kinase binding)，見(jiàn)圖5。

圖4 藥物對(duì)潛在靶點(diǎn)GO 通路富集CC分析

圖5 藥物對(duì)潛在靶點(diǎn)GO 通路富集MF分析

2.5.2 KEGG富集分析

KEGG富集分析共富集出77條通路，結(jié)果顯示，“半夏-黃芩-黃連”治療HAG的37個(gè)潛在作用靶點(diǎn)主要參與的關(guān)鍵通路是癌癥途徑、癌癥中的蛋白多糖、HIF-1信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、FoxO信號(hào)通路、癌癥中的中心碳代謝及膽堿代謝、GnRH信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路、ErbB 信號(hào)通路等，見(jiàn)表4。

2.5.3 “靶點(diǎn)-CC-BP-MF-KEGG”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

根據(jù)上述所得到的核心靶點(diǎn)、GO通路BP、MF、CC富集分析富集程度前10的信息以及KEGG富集分析富集程度前20的通路導(dǎo)入Cytoscape，得到“靶點(diǎn)-CC-BP-MF-KEGG”網(wǎng)絡(luò)。其中，粉色代表作用靶點(diǎn)，黃色代表MF分析，紫色代表CC分析，綠色代表KEGG分析；藍(lán)色代表BP分析?？梢钥吹健鞍胂?黃連-黃芩”藥對(duì)的作用靶點(diǎn)分布在多種細(xì)胞組分中，以胞質(zhì)為主，通過(guò)多種結(jié)合方式參與生物進(jìn)程，包括MAPK級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡過(guò)程、脂多糖介導(dǎo)的信號(hào)通路、NO生物合成過(guò)程、氨基酸磷酸化、對(duì)機(jī)械刺激、壓力及藥物的反應(yīng)等等(見(jiàn)圖6)。

表4 KEGG通路富集分析結(jié)果(-lgP前20)

圖6 “靶點(diǎn)-CC-BP-MF-KEGG”網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

本研究中，筆者通過(guò)設(shè)置ADME參數(shù)篩選出“半夏-黃連-黃芩”藥對(duì)潛在活性化合物35種，其中部分化合物已通過(guò)體內(nèi)/外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)其具有殺滅或抑制Hp作用。例如，黃芩素、千層紙素A可能是加味小柴胡湯抗Hp的有效物質(zhì)[10]，黃芩素能夠顯著增加阿莫西林對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抗菌活性，具有抗菌增敏劑的應(yīng)用前景[11]；黃連堿可以抑制幽門(mén)螺桿菌脲酶活性[12]，與傳統(tǒng)三聯(lián)療法相比，含黃連素的四聯(lián)方案根除Hp治療可獲得更優(yōu)的根除率[13]；而黃芩苷則可通過(guò)抗炎，促增殖并抗凋亡等減輕Hp誘導(dǎo)的胃黏膜上皮細(xì)胞損傷[14]。在“中藥-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖中發(fā)現(xiàn)，在潛在活性化合物中Degree值最高的化合物包括黃芩素、黃芩新素、去甲漢黃芩素、黃芩黃酮I、黃芩黃酮II、金合歡素、漢黃芩素等，提示這幾種有效化合物可能在抑殺Hp中起著更重要的作用，可能是半夏、黃連、黃芩治療Hp相關(guān)性胃炎的有效成分。但目前對(duì)于這幾種有效成分相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究較少，尚無(wú)相關(guān)作用機(jī)制報(bào)道，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

將潛在活性化合物和HAG共同靶點(diǎn)相映射，得到藥物-疾病共同作用靶點(diǎn)37個(gè)。其中EGFR、PTGS2、STAT3、MAPK3、MAPK8、HSP90AA1、MAPK1、MMP9、MTOR等9個(gè)蛋白在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中占重要作用。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR、MAPK在Hp感染到進(jìn)展為胃癌的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[15,16]。IL-6/STAT3信號(hào)通路可被幽門(mén)螺桿菌Tipα激活，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的形成[17]，而通過(guò)抑制MTOR信號(hào)通路可以有效的降低過(guò)表達(dá)CagA的Hp的侵襲能力，阻斷EMT過(guò)程[18]。MMP-9在Hp感染性胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，與Hp共同促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展，影響預(yù)后[19]。iNOS的表達(dá)與Hp感染相關(guān)，iNOS可能參與胃MALT淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展[20]。HSP90表達(dá)強(qiáng)度可能成為監(jiān)測(cè)慢性萎縮性胃炎轉(zhuǎn)歸的生物學(xué)指標(biāo)[21]。目前，前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2(PTGS2)蛋白在Hp感染中的作用尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。提示“半夏-黃連-黃芩”可能通過(guò)作用以上靶蛋白來(lái)干預(yù)Hp相關(guān)性胃炎。

GO富集分析結(jié)果表明，“半夏-黃連-黃芩”藥對(duì)的作用靶點(diǎn)分布在多種細(xì)胞組分中，以胞質(zhì)為主，通過(guò)多種結(jié)合方式參與生物進(jìn)程，包括MAPK級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡過(guò)程、脂多糖介導(dǎo)的信號(hào)通路、NO生物合成過(guò)程、氨基酸磷酸化、對(duì)機(jī)械刺激、壓力及藥物的反應(yīng)等等。絲氨酸蛋白激酶MAPK是經(jīng)典的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,參與細(xì)胞的分化、轉(zhuǎn)化、增殖、凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程。有研究認(rèn)為Hp可通過(guò)激活MAPK和PI3K/Akt信號(hào)通路，上調(diào)P-Akt蛋白和P-P38蛋白水平參與胃癌細(xì)胞耐藥的形成[22]。脂多糖是Hp重要的毒力因子之一，通過(guò)TLR4，COX-2等途徑參與胃癌的發(fā)生，且可能提示胃癌的預(yù)后[23]。提示“半夏-黃連-黃芩”藥對(duì)可能通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路，在Hp相關(guān)性胃炎中起到治療作用。

Hp是胃癌的Ⅰ類(lèi)致癌原，約90%非賁門(mén)部胃癌的發(fā)生與Hp相關(guān)。KEGG通路富集結(jié)果表明，“半夏-黃連-黃芩”藥對(duì)作用通路主要涉及癌癥途徑、HIF-1信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、FoxO信號(hào)通路、膽堿能抗炎通路、VEGF信號(hào)通路、ErbB 信號(hào)通路等。FoxO4在細(xì)胞凋亡調(diào)控和胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，在某些癌癥病變組織中FoxO4的表達(dá)還和Hp感染密切相關(guān)[24]。膽堿能抗炎通路抗炎機(jī)制是乙酰膽堿或其他激動(dòng)劑與乙酰膽堿受體結(jié)合，調(diào)控NF-κB，Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子通路，抑制炎癥介質(zhì)的生成和釋放，從而發(fā)揮抗炎作用。針灸可以通過(guò)膽堿能抗炎通路，防治Hp感染致胃黏膜炎性損傷，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)[25]?？梢钥闯?，Hp可以通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路導(dǎo)致胃炎并逐步向胃癌發(fā)生、發(fā)展，因此對(duì)于HAG的治療需要通過(guò)多成分-多靶點(diǎn)-多途徑的中藥發(fā)揮治療作用。

綜上所述，本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得到“半夏-黃連-黃芩”藥對(duì)治療Hp相關(guān)性胃炎的有效化合物35個(gè)，部分化合物已有相關(guān)報(bào)道對(duì)Hp有抑制或殺滅作用；得到“半夏-黃連-黃芩”藥對(duì)治療Hp相關(guān)性胃炎作用靶點(diǎn)37個(gè)，參與6條主要通路，主要與抗炎與調(diào)控胃癌進(jìn)程相關(guān)。此次分析體現(xiàn)了“半夏-黃連-黃芩”治療HAG多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的治療特點(diǎn)，為中醫(yī)藥治療多因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病提供了新的研究思路，也為下一步實(shí)驗(yàn)探究“半夏-黃連-黃芩”干預(yù)HAG的作用機(jī)制提供了理論依據(jù)和研究方向。