小柴胡湯加味對(duì)肝郁脾虛證慢性乙型肝炎患者HBsAg定量的影響

馮 珍 陳莉熔 何倩丹 徐國良

據(jù)WHO報(bào)道，全球約 1/3 人口感染乙型肝炎病毒(HBV)，每年約有 65萬人死于 HBV 感染相關(guān)性疾病。其死亡人數(shù)中，我國占 50%[1，2]。使HBV復(fù)制得到最大限度的長期抑制，減輕肝臟炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭及其他并發(fā)癥的發(fā)生是目前慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)，而達(dá)到 HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是抗病毒治療最理想的目標(biāo)，其次是達(dá)到HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換和維持低水平的病毒載量。目前慢性乙型肝炎治療中，出現(xiàn)HBsAg 轉(zhuǎn)陰率低、停藥后易復(fù)發(fā)、易產(chǎn)生耐藥性和長期使用不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，而中醫(yī)藥治療 CHB 歷史長，療效肯定，且不良反應(yīng)，故中醫(yī)藥聯(lián)合抗病毒藥治療慢性乙肝成為了新趨勢(shì)。本研究通過觀察肝郁脾虛證慢性乙型肝炎患者服用小柴胡湯加味聯(lián)合恩替卡韋治療前后HBsAg定量水平的變化，以進(jìn)一步了解小柴胡湯加味對(duì)肝郁脾虛證慢性乙型肝炎患者HBsAg定量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年 1月—2019 年6月本院肝病科住院及門診患者60例。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組(30例)和觀察組(30例)。2組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者基本資料比較 (例，

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]； HBeAg陽性患者，HBV DNA≥20 000 IU/ml；HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2 000 IU/ml；ALT持續(xù)升高≥2×ULN，≤10×ULN。②符合中醫(yī)辨證為肝郁脾虛證[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他肝炎病毒感染、HIV感染、酒精性肝病、脂肪性肝炎、藥物性肝損傷、遺傳代謝性肝病患者；②有肝硬化失代償期、肝癌、其他惡性腫瘤病史者；③患有嚴(yán)重的全身性疾病或自身免疫學(xué)疾病、乳酸性酸中毒、腎功能不全者；④有計(jì)劃妊娠患者、妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法對(duì)照組患者給予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20052237)0.5 mg，口服，每晚1次。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服中藥湯劑小柴胡湯加味(黨參 15 g，法半夏 10 g，黃芩 15 g，炙甘草 10 g，大棗10 g，生姜 10 g，丹參 10 g，白花蛇舌草 20 g，上藥水煎，日1劑，溫服，每日2次)。中藥飲片由佛山市高明區(qū)中醫(yī)院中藥房提供。2組療程為24周。

1.4 觀察指標(biāo)觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分[4]、HBsAg定量、ALT、TBIL、HBV DNA及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 西醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，根據(jù)患者的病毒學(xué)應(yīng)答情況擬定：①病毒學(xué)應(yīng)答：治療過程中，血清HBV DNA低于檢測(cè)值下限。②部分病毒學(xué)應(yīng)答：依從性良好的核苷酸類藥物(NAs)抗病毒治療患者，治療24周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度﹥2log10IU/ml，但仍可以檢測(cè)到。③原發(fā)性無應(yīng)答：依從性良好的NAs治療患者，治療12周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度<1 log10IU/ml或24周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度<2 log10IU/ml。

1.5.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]擬定：臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。療效評(píng)定采用尼莫地平法：(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療前，2組中醫(yī)證候積分評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (例，

2.2 2組患者治療前后HBsAg定量比較治療前，2組HBsAg定量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組HBsAg定量明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后HBsAg定量比較 (例，

2.3 2組患者治療前后ALT、TBIL、HBV DNA比較治療前，2組ALT、TBIL、HBV DNA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者ALT、TBIL、HBV DNA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后ALT、TBIL、HBV DNA比較 (例，

2.4 2組患者西醫(yī)療效比較2組治療后西醫(yī)療效比較，觀察組病毒學(xué)應(yīng)答率為86.67%，對(duì)照組病毒學(xué)應(yīng)答率為80.00%，2組比較差異無顯著性意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者治療后西醫(yī)療效比較 (例，%)

2.5 2組患者中醫(yī)療效比較2組治療后中醫(yī)療效比較，觀察組總有效率為96.67%，對(duì)照組總有效率為80.00%，2組比較差異有顯著性意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療后中醫(yī)療效比較 (例，%)

2.6 不良反應(yīng)2組患者治療期間均未見不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

HBV持續(xù)活躍的復(fù)制是全球范圍內(nèi)慢性肝炎、肝硬化和肝癌的首要原因[5]，故積極有效的抗HBV治療的意義重大。核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素是目前抗HBV治療主要的方式，而評(píng)價(jià)抗病毒治療應(yīng)答的指標(biāo)主要有HBV DNA及ccc DNA。在HBV DNA 低于PCR 檢測(cè)下限的 CHB 患者仍存在病毒的活動(dòng)性，故HBV DNA檢測(cè)有一定局限性。而ccc DNA最能直接反映肝細(xì)胞的病毒載量，但受檢測(cè)技術(shù)限制，僅在極少數(shù)醫(yī)院開展。有研究證實(shí)[6-10]，cccDNA指導(dǎo)的HBsAg抗原的合成是一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的過程，肝內(nèi)cccDNA水平和血清中HBsAg水平具有更好的相關(guān)性，這提示采用HBsAg水平檢測(cè)替代肝臟cccDNA水平檢測(cè)的可能性。在近期的研究中，也證實(shí)了HBsAg定量可預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，特別在HBV DNA水平低的患者中更有預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。因此，HBsAg定量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)能較好地對(duì)預(yù)測(cè)治療后應(yīng)答并調(diào)整治療方案[12，13]，HBsAg定量越低，反映肝細(xì)胞內(nèi)的病毒清除率越高，故本研究將HBsAg作為研究對(duì)象和療效指標(biāo)。

中醫(yī)認(rèn)為大多數(shù)慢性乙型肝炎患者病機(jī)復(fù)雜，證候多相兼夾。麻曉慧、周小軍等[14，15]研究發(fā)現(xiàn)慢乙肝患者存在明顯的免疫功能紊亂，尤以肝郁脾虛型為著。李偉林教授[16]認(rèn)為邪發(fā)少陽是CHB肝郁脾虛型的實(shí)質(zhì)。從中醫(yī)病機(jī)來看，他認(rèn)為慢性乙型肝炎患者多在嬰幼期感染HBV，此時(shí)稚陽未生稚陰未長，病邪直入伏于足太陰脾經(jīng)和足厥陰肝經(jīng)，患者處于相對(duì)穩(wěn)定的免疫耐受期，隨著稚陰漸充稚陽漸長，達(dá)到一定程度后臟邪還腑、陰病出陽，從而出現(xiàn)一系列肝炎活動(dòng)的表現(xiàn)而進(jìn)入免疫清除期，病邪從厥陰或太陰而出，發(fā)于少陽或陽明。小柴胡湯是《傷寒論》少陽病的主方，其主要方證表現(xiàn)為：往來寒熱，胸脅苦滿，默默不欲飲食，心煩喜嘔，脈弦等，與CHB肝郁脾虛證患者的臨床癥狀和體征極為相符，故運(yùn)用小柴胡湯治療CHB是方證相對(duì)的。此外，多項(xiàng)研究表明[17-19]，小柴胡湯具有雙向免疫調(diào)節(jié)、護(hù)肝降酶、抗病毒、抗肝纖維化的藥理作用，故可用于治療慢性乙型肝炎。

本研究使用小柴胡湯加味，方由黨參、法半夏、黃芩、丹參、白花蛇舌草、炙甘草、大棗、生姜組成，方中柴胡苦、辛寒，善調(diào)達(dá)肝氣，疏利少陽氣機(jī)，少陽為全身氣機(jī)之樞紐，少陽暢則諸氣暢；黃芩苦寒，清熱解毒祛濕；法半夏溫燥，除濕降逆，和胃順氣，與柴胡升降相配，調(diào)暢氣機(jī)；黨參、甘草益氣健脾，培土固本，“知肝傳脾”，實(shí)脾可先安未受邪之地。丹參活血化瘀軟肝；白花蛇舌草清熱解毒祛濕；姜棗調(diào)和脾胃。全方寒溫并用、升降相配、攻補(bǔ)兼施、氣血同調(diào)，共奏疏肝健脾、扶正祛邪之效。

在本研究結(jié)果顯示，2組治療后ALT、TBIL、HBV DNA及病毒學(xué)應(yīng)答率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示恩替卡韋抗病毒效果強(qiáng)，故2組患者中HBV DNA均得到有效抑制，肝臟炎癥指標(biāo)均得到明顯改善。2組治療后中醫(yī)證候積分及中醫(yī)臨床療效比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示小柴胡湯加味能明顯改善肝郁脾虛證慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀，降低HBsAg定量。該方為進(jìn)一步提高HBsAg轉(zhuǎn)陰率及防止停藥后復(fù)發(fā)提供新的思路，但由于本研究觀察時(shí)間較短及收集病例數(shù)較少，該方對(duì)HBsAg的影響作用值得深入研究及探討。