單中心尿毒癥透析人群的隱性結(jié)核感染相關(guān)因素分析

何雯， 張潔云， 廖玉梅， 何艷， 熊祖應(yīng)， 熊子波*

(1.北京大學(xué) 深圳醫(yī)院 腎內(nèi)科， 廣東 深圳 518000；2.汕頭大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系， 廣東 汕頭 515000；3.深圳市第三人民醫(yī)院 廣東省新發(fā)傳染病診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 廣東 深圳 518112)

隱性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)是對(duì)以前獲得的結(jié)核分枝桿菌感染存在免疫反應(yīng)，而沒(méi)有活動(dòng)性結(jié)核的臨床表現(xiàn)[1].眾多研究表明，結(jié)核發(fā)病率高或低的國(guó)家尿毒癥結(jié)核發(fā)病率均高于普通人群[2-4].而尿毒癥透析人群免疫功能缺陷，長(zhǎng)期活動(dòng)在社區(qū)和醫(yī)院之間，是結(jié)核桿菌傳播的重要媒體和對(duì)象.且此人群結(jié)核感染后癥狀往往不典型，多為隱性結(jié)核再活動(dòng)，且在感染后死亡率可以高達(dá)17%～75%[5-6].因此，如何發(fā)現(xiàn)尿毒癥透析人群的隱性結(jié)核成為當(dāng)前一個(gè)非常重要課題.目前研究認(rèn)為使用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)測(cè)定法(enzyme-linked immunospot assay,ELISpot)能更敏感地診斷尿毒癥透析人群的LTBI[7].

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年8月-2018年3月在我院(北京大學(xué)深圳醫(yī)院腎內(nèi)科)長(zhǎng)期進(jìn)行血液透析及腹膜透析的尿毒癥人群270名，透析時(shí)間≥3個(gè)月，簽署知情同意書(shū).有活動(dòng)性結(jié)核、惡性腫瘤、HIV感染者、正在接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療者均排除在外.另從外院進(jìn)行ELISpot檢測(cè)的健康人群中，抽取271名來(lái)自于深圳市公司、學(xué)校的健康人群，均排除活動(dòng)性結(jié)核.

1.2 研究方法

ELISpot檢測(cè)使用的是深圳市第三人民醫(yī)院在2009年研制出自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的結(jié)核菌特異性γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon γ release assay,IGRA)中的ELISpot檢測(cè)技術(shù)試劑盒.研究的數(shù)據(jù)包括年齡、性別、基礎(chǔ)腎臟疾病病史、血壓、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MABP)、透析時(shí)間、既往或現(xiàn)有吸煙行為、結(jié)核病史、既往有無(wú)腫瘤發(fā)生、心臟基礎(chǔ)疾病、免疫抑制劑治療及糖尿病等情況.血壓為在安靜狀態(tài)下測(cè)量3次，取平均值.MABP=舒張壓+1/3(收縮壓-舒張壓).所有患者禁食12 h后于清晨空腹抽取靜脈血測(cè)定白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、鐵蛋白(Ferr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血磷(P)、血鈣(Ca)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)等指標(biāo).

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(正態(tài)分布)或M(1/4, 3/4)形式表示(非正態(tài)分布)，組間差異采用不配對(duì)資料t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料率的比較及構(gòu)成比例的比較用chi-square計(jì)算；對(duì)于可能有影響的變量進(jìn)入多因素Logistic回歸分析.分析結(jié)果中P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.所有數(shù)據(jù)用SPSS 22.0軟件進(jìn)項(xiàng)分析處理.

2 結(jié)果

2.1 與健康人群LTBI患病率的比較

抽取271名健康人群進(jìn)行ELISpot檢測(cè)，并對(duì)性別、年齡進(jìn)行標(biāo)化，與尿毒癥人群比較，詳見(jiàn)表1.

表1 尿毒癥透析人群與健康人群LTBI患病率比較

Table 1 The prevalence of LTBI in dialysis patients and healthy population

組別n(男/女)年齡/歲陽(yáng)性率1)/%尿毒癥透析270(169/101)52.4±13.417.4健康人群269(170/99) 50.1±10.616.7

1)尿毒癥與健康人群LTBI患病率比較P>0.05(P=0.82).

2.2 不同透析方式LTBI患病率的比較

血液透析的LTBI發(fā)病率略高于腹膜透析，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表2.

表2 血液透析與腹膜透析人群比較

Table 2 The prevalence of LTBI in hemodialysis patients and peritoneal dialysis

組別n(男/女)年齡/歲陽(yáng)性率1)/%血液透析148(95/53)53.54±13.2318.9腹膜透析患者122(74/48)51.02±13.4515.6

1)血液透析與腹膜透析患者的LTBI患病率比較P>0.05(P=0.575).

2.3 不同臨床因素的LTBI患病率比較

對(duì)不同臨床因素進(jìn)行分析，結(jié)果提示既往或現(xiàn)在有吸煙行為者、年齡、血清校正鈣水平以上因素差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015；P=0.048；P=0.034)；但其余因素透析時(shí)間、透析方式、性別等在不同結(jié)果中分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表3.

表3 尿毒癥人群隱性結(jié)核感染的臨床因素比較Table 3 Clinical factors of LTBI in dialysis patients

1)兩組間比較有顯著差異(P<0.05).

2.4 多因素回歸分析

根據(jù)上述臨床因素比較，得出LTBI與其中3個(gè)因素年齡、吸煙行為、血清校正鈣相關(guān)(P<0.05)，將此3個(gè)因素納入多因素Logistic回歸分析，將臨床上認(rèn)為與LTBI相關(guān)的既往結(jié)核病史、性別、免疫抑制劑使用史等因素也納入模型.經(jīng)過(guò)分析，認(rèn)為既往有結(jié)核病史、吸煙行為、年齡是尿毒癥透析人群LTBI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

表4 多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis

1)B:回歸系數(shù);2)SE:標(biāo)準(zhǔn)誤;3)Wald:卡方值.

3 討論

本研究將尿毒癥透析人群與健康人群的LTBI患病率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)透析人群LTBI患病率(17.4%)略高于抽選的健康人群(16.7%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.近期有研究認(rèn)為即使干擾素γ釋放試驗(yàn)，也存在對(duì)尿毒癥人群檢測(cè)的敏感性欠佳，其陽(yáng)性率為18.75%，認(rèn)為低敏感性不太可能是由于T細(xì)胞因子分泌不良，而可能與抗原提呈的缺陷有關(guān)[8].盡管目前尚無(wú)大規(guī)模研究表明尿毒癥透析人群有更高的LTBI患病率，但尿毒癥透析人群受合并糖尿病、自身免疫性疾病等基礎(chǔ)疾病、接受激素或免疫抑制劑治療、自身細(xì)胞免疫缺陷及生理屏障破壞等影響，成為L(zhǎng)TBI進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核的高危人群.本中心血透組的LTBI患病率(18.9%)略高于腹透組(15.6%)，然而差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.這與臺(tái)灣的一項(xiàng)多中心、頭對(duì)頭對(duì)照研究結(jié)果相似，血透和腹透組LTBI患病率分別為19%、22%[9]；然而同樣來(lái)自結(jié)核高發(fā)國(guó)家沙特阿拉伯的研究顯示，血液透析人群LTBI患病率為45.3%，而腹透人群卻僅為8.1%[10].可能與檢測(cè)方法存在高度不一致性，不同流行病學(xué)背景的復(fù)雜性等有關(guān).本研究的多因素Logistic回歸分析中提示既往或現(xiàn)有吸煙行為是LTBI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中ELISpot陽(yáng)性組中有吸煙行為者為10人(21.3%).2014年臺(tái)灣的橫斷面研究[11]及2012年臺(tái)灣的Shu等[9]研究得出LTBI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子為年齡(隨著年齡增長(zhǎng))、既往有結(jié)核病史、吸煙史等，這與本研究的結(jié)論相同.

目前國(guó)內(nèi)針對(duì)尿毒癥透析人群進(jìn)行LTBI患病率篩查的研究較少，中國(guó)作為第二大結(jié)核病高發(fā)國(guó)家，且擁有龐大透析及潛在透析人群，因此及早診斷LTBI非常有價(jià)值.既往LTBI檢測(cè)是用結(jié)核菌素試驗(yàn)(TST)，但尿毒癥透析人群免疫力低下，使用TST篩查時(shí)出現(xiàn)大量假陰性，因而TST對(duì)尿毒癥LTBI篩查價(jià)值非常局限[12].而IGRA通過(guò)檢測(cè)γ干擾素對(duì)結(jié)核分枝桿菌特異性抗原的免疫反應(yīng)，受免疫功能狀態(tài)的影響較為輕微，不受卡介苗接種史影響，因此對(duì)LTBI具有更高的診斷價(jià)值[13].目前IGRA檢測(cè)有ELISpot法及ELISA法兩種方法，與ELISA法相比，ELISpot檢測(cè)不受外周淋巴細(xì)胞數(shù)量差異的影響，更能客觀反映機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌的免疫功能，敏感度和特異度更高[14].因此本研究采用ELISpot法進(jìn)行LTBI患病率的篩查，使用合作單位深圳市第三人民醫(yī)院在2009年研制出自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的結(jié)核菌特異性IFN-γElispot檢測(cè)技術(shù)的試劑盒[15]，現(xiàn)已在深圳市廣泛開(kāi)展起來(lái)，其篩選出了符合中國(guó)人群的多肽抗原，提高了結(jié)核診斷的特異性及敏感性，并大大降低了檢查費(fèi)用，更有利于在臨床進(jìn)行推廣.

當(dāng)然，本研究仍然有不少局限之處，(1)尿毒癥透析患者有許多潛在并發(fā)癥，所以隱性結(jié)核感染的患病率可能會(huì)更高；(2)結(jié)核桿菌靠空氣傳播，受周?chē)h(huán)境和個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣等因素影響，沒(méi)有詳細(xì)的調(diào)查患者的居住工作環(huán)境、結(jié)核接觸史、個(gè)人衛(wèi)生飲食習(xí)慣、家庭收入情況；(3)該研究目前僅僅是橫斷面調(diào)查研究，仍需進(jìn)一步追蹤該人群的轉(zhuǎn)歸.

本研究首次對(duì)尿毒癥透析人群進(jìn)行較大規(guī)模的隱性結(jié)核感染篩查，并初步探討了隱性結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)因素.綜上所述，就目前而言，不同透析方式人群的LTBI患病率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)于尿毒癥透析人群，吸煙行為、老年人、既往有結(jié)核病史的這些因素可作為L(zhǎng)TBI 的篩查人群.