可溶性致癌抑制因子2、心型脂肪酸結(jié)合蛋白評估重癥急性胰腺炎患者早期心肌損傷及預(yù)后的價(jià)值

石欣榮 吳 倩 程 雪

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬衡水市人民醫(yī)院肝膽外科， 衡水市 053000，電子郵箱：h13613186428@163.com)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)臨床病死率高達(dá)40%～50%，常常伴有多臟器損傷，出現(xiàn)心肌損傷時(shí)病死率進(jìn)一步增加，心力衰竭是導(dǎo)致SAP病死率最高的并發(fā)癥之一[1-2]。可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)是心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞受負(fù)荷變化時(shí)分泌的一種血清蛋白，與心肌壞死相關(guān)。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP)是一種新型生化標(biāo)志物，與心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn)I相比，其能更靈敏、更及時(shí)地反映心肌損傷情況[3]。本研究分析SAP患者sST2、H-FABP水平變化特點(diǎn)及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年3月至2019年3月在衡水市人民醫(yī)院住院治療的240例急性胰腺炎患者為觀察對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南》[4]，發(fā)病時(shí)間<24 h，預(yù)期存活時(shí)間>7 d。排除其他急腹癥以及嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤等患者。根據(jù)患者病情[4]分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)患者132例(MAP組)和SAP患者108例(SAP組)。MAP組中男性70例、女性62例，年齡16～56(51.76±4.24)歲；SAP組中男性68例、女性40例，年齡16～56(52.31±5.02)歲。按照患者入院后7 d的預(yù)后情況，SAP組又分為存活組(82例)和死亡組(26例)，其中存活組男性58例，女性24例，年齡17～55(52.46±5.12)歲；死亡組男性10例，女性16例，年齡16～56(51.92±4.87)歲。各組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者或家屬對本研究知情同意并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者入院后根據(jù)病情，給予禁食水、胃腸減壓、生長抑素持續(xù)泵入、維持生命體征、抗生素抗感染及對癥處理等個(gè)體化治療。

1.2.2 觀察指標(biāo)：分別于患者入院后2 h、8 h、72 h采集其清晨空腹肘靜脈血8 mL，其中3 mL血標(biāo)本應(yīng)用Cardiac Reader 自動(dòng)檢測分析儀測定cTnI(正常值：0～0.5 ng/mL)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP；正常值：0～250 pg/mL)水平，試劑購自瑞士ROCHE公司生產(chǎn)(批號：170574)。5 mL血標(biāo)本經(jīng)過3 000 r/min離心10 min后，分離血漿置于-80℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測sST2水平(正常值：<35 ng/mL)，試劑盒由美國C&D公司提供(批號：H50015)。采用雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測H-FABP水平(正常值：0～6.0 g/L)，試劑盒由美國GBD 公司提供(批號：H022-5)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用(x±s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用百分率或構(gòu)成比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析sST2、H-FABP對SAP患者預(yù)后的評估價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MAP組與SAP組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比較 兩組間cTnI、H-FABP、sST2、NT-proBN差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=21.053、13.863、23.032、15.329，均P組間<0.001)，入院后8 h和72 h SAP組上述指標(biāo)高于MAP組，入院后2 h SAP組H-FABP、sST2水平高于MAP組(均P<0.05)；cTnI、H-FABP、sST2、NT-proBN均有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=52.072、21.923、23.032、15.329，均P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間有交互作用(F交互=10.492、11.082、11.702、10.182，均P交互<0.001)。見表1。

表1 MAP組與SAP組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平(x±s)

組別nsST2(ng/mL)入院后2 h入院后8 h入院后72 hNT-pro-BNP(pg/mL)入院后2 h入院后8 h入院后72 hMAP組13220.02±2.1219.86±2.3120.33±2.37167.52±28.72165.04±32.53170.42±32.48SAP組10890.73±3.41?149.94±8.72?176.91±9.53?152.04±28.49603.24±72.17?911.72±89.31?

注：與MAP組比較，*P<0.05。

2.2 存活組和死亡組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比較 兩組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=4.203、11.374、1.294、1.863，均P組間<0.001)，入院后8 h、72 h死亡組上述指標(biāo)高于存活組，入院后2 h死亡組sST2及H-FABP水平均高于存活組(P<0.05)；兩組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平均有隨時(shí)間變化趨勢(F時(shí)間=2.421、11.374、3.877、3.337，P時(shí)間<0.001)；時(shí)間與分組具有交互作用(F交互=1.716、11.374、3.214、1.356，P交互<0.001)。見表2。

表2 存活組和死亡組cTnI、NT-pro-BNP、sST2、H-FABP水平比較(x±s)

組別nsST2(ng/mL)入院2 h入院8 h入院72 hNT-pro-BNP(pg/mL)入院2 h入院8 h入院72 h存活組8287.31±2.41147.64±7.28 169.17±6.74 164.27±27.19568.24±24.34 857.32±53.72 死亡組2693.14±3.15?173.51±6.12?184.11±5.31?171.62±32.18748.49±26.74?1142.03±95.26?

注：與存活組比較，*P<0.05。

2.3 SAP患者sST2、H-FABP與cTnI的相關(guān)性 入院后8 h,SAP患者sST2、H-FABP水平與cTnI水平呈正相關(guān)(r=0.581、0.607,均P<0.001)。

2.4 sST2、H-FABP預(yù)測SAP患者預(yù)后的價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，入院后8 h,sST2、H-FABP預(yù)測SAP患者死亡的曲線下面積分別為0.792、0.713(P=0.003、0.001)，靈敏度分別為0.962、0.846，特異度分別為0.756、0.622，臨界值的95%CI分別為0.689～0.895、0.585～0.841。見圖1。

圖1 入院后8 hsST2、H-FABP預(yù)測SAP患者預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

急性胰腺炎的發(fā)病率近年逐漸升高[5]，根據(jù)病情程度，急性胰腺炎可分為MAP和SAP，MAP不伴有器官功能衰竭及并發(fā)癥，而SAP伴有持續(xù)的器官功能衰竭，其病情兇險(xiǎn)且變化迅速、死亡率高[6]。心臟受累是急性胰腺炎常見的并發(fā)癥之一，而SAP患者更容易出現(xiàn)心臟損傷，機(jī)制可能是[7]：(1)SAP早期外周血管擴(kuò)張、機(jī)體出現(xiàn)低血容量、缺氧、疼痛、應(yīng)激等因素，造成內(nèi)臟血流重新分布，引起冠狀動(dòng)脈循環(huán)血量減少，導(dǎo)致心肌損害。(2)炎癥細(xì)胞釋放心肌抑制因子，抑制心肌收縮；炎癥介質(zhì)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，引起心臟缺血缺氧。(3)內(nèi)毒素直接影響心肌代謝、干擾細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心肌死亡，同時(shí)內(nèi)毒素還引起心血管的痙攣、收縮，造成血流動(dòng)力學(xué)紊亂。(4)凝血系統(tǒng)被激活，引起血液黏度增加，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。(5)自主神經(jīng)功能失調(diào)，交感神經(jīng)興奮，釋放大量兒茶酚胺，而高濃度的兒茶酚胺導(dǎo)致心肌損傷及心律失常。SAP后的心臟損傷臨床表現(xiàn)為心肌缺血、心律失常和心功能不全，嚴(yán)重者甚至還出現(xiàn)急性心肌梗死、心包壓塞、應(yīng)激性心肌病、猝死。心肌損傷后可誘發(fā)多器官功能障礙綜合征的發(fā)生，導(dǎo)致不良臨床結(jié)局。但SAP早期的心臟損傷是可逆的，因此，及時(shí)正確地評估患者心臟功能有助于患者病情的恢復(fù)。

脂肪酸結(jié)合蛋白是參與長鏈脂肪酸攝取轉(zhuǎn)運(yùn)以及代謝調(diào)節(jié)的低分子水溶性蛋白質(zhì)，廣泛存在于脂肪代謝相對活躍的組織。H-FABP在心肌損傷早期為心肌收縮供能，心肌損傷后1～3 h開始升高，4～8 h內(nèi)達(dá)到峰值，12～24 h內(nèi)恢復(fù)正常水平，是診斷心血管系統(tǒng)疾病常用的指標(biāo)之一[8]。cTn于心肌損傷后3～6 h水平升高，18～24 h達(dá)到高峰，可持續(xù)6～10 d。本研究中，入院后2 h MAP和SAP患者的cTnI均處于正常范圍，但SAP組H-FABP水平升高且高于MAP組，而MAP組H-FABP水平處于正常范圍，與相關(guān)報(bào)告結(jié)果相似[9]。這提示與cTnI相比，H-FABP可以更早地反映心肌損傷情況。本研究結(jié)果還顯示，死亡組各時(shí)點(diǎn)的H-FABP水平高于存活組，提示H-FABP或可用于評估SAP患者的預(yù)后情況。

NT-proBNP是公認(rèn)的可用于心血管疾病危險(xiǎn)分層及預(yù)后評估的肽類激素。NT-proBNP水平與心功能、心肌缺血壞死程度密切相關(guān)，但易受年齡、腎功能及體重等影響[10]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，心肌損傷早期NT-proBNP無法精確地反映病情嚴(yán)重程度或評估預(yù)后，但在發(fā)病后24 h或72 h，其對SAP心肌損傷有預(yù)測的價(jià)值[11]。腫瘤抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)是白細(xì)胞介素1受體家族成員之一，分為跨膜 ST2和sST2。sST2是受機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種心肌負(fù)荷過大或心肌損傷的標(biāo)記物[12]，參與機(jī)體多種病理生理過程，同時(shí)可反映炎癥、纖維化及心肌牽張力，可預(yù)測不良心血管事件的發(fā)生[13]。心肌缺血、缺氧后，引起單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，促炎因子可激活相鄰心肌細(xì)胞分泌sST2[14]；同時(shí)，心肌壞死后及早期液體復(fù)蘇產(chǎn)生的心臟機(jī)械超負(fù)荷，也可誘導(dǎo)sST2的產(chǎn)生。sST2于心肌損傷后2～4 h 升高，在6～17 h達(dá)到峰值，發(fā)病1周后逐步下降，是心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子，能準(zhǔn)確預(yù)測心衰的嚴(yán)重程度，且不受腎功能、肥胖指數(shù)、年齡等因素的影響[15]，可彌補(bǔ)NT-pro-BNP的不足。本研究結(jié)果顯示，入院后2 h，MAP組和SAP組兩組患者的NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SAP組sST2水平明顯升高且高于MAP組，而MAP的sST2水平仍處于正常水平，且死亡組sST2高于存活組(P<0.05)，提示SAP組患者心肌損傷更為嚴(yán)重，而sST2能較NT-proBNP更早地反映心肌損傷程度。

本研究相關(guān)分析結(jié)果顯示，SAP患者入院8 h后,sST2和H-FABP水平與cTnI呈正相關(guān)(均P<0.05)，提示SAP患者早期sST2、H-FABP水平越高，心肌損傷越重。此外，sST2、H-FABP預(yù)測SAP患者預(yù)后的曲線下面積分別為0.792、0.713，表明sST2、H-FABP或可用于預(yù)測SAP患者的預(yù)后。

綜上所述，在發(fā)病早期，SAP患者sST2和H-FABP水平均升高，這兩個(gè)指標(biāo)或可用于評估SAP患者心肌損傷程度與疾病預(yù)后。