亞麻醉劑量下氯胺酮研究文獻(xiàn)綜述

相曉偉

（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，江蘇連云港222047）

0 引言

氯胺酮是苯環(huán)利定類藥物，具有復(fù)雜的作用機(jī)制，兼具麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗抑郁作用，且在以上各領(lǐng)域皆表現(xiàn)出與其他藥物不同的作用特點(diǎn)。隨著2019年S氯胺酮鼻噴劑作為全球唯一可以快速起效的抗抑郁藥，在美國(guó)獲批上市以及2020年在中國(guó)獲批上市，氯胺酮、其異構(gòu)體及它們的代謝產(chǎn)物已然成為研究熱點(diǎn)。在鎮(zhèn)痛方面，氯胺酮在亞麻醉劑量下即可發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，采用氯胺酮作為鎮(zhèn)痛藥可以避免阿片類的呼吸抑制和便秘等不良反應(yīng)，并且具有拮抗減緩“中樞敏化”的獨(dú)特機(jī)制，可以成為阿片類鎮(zhèn)痛藥的有效替代品；氯胺酮還可通過(guò)其不同于三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的抗抑郁作用減輕慢性疼痛患者的抑郁共病以及防止局部炎癥的惡化和擴(kuò)散等作用。最近的臨床試驗(yàn)表明，氯胺酮對(duì)頑固性神經(jīng)痛和一些對(duì)嗎啡無(wú)應(yīng)答的癌痛患者起效，將有希望填補(bǔ)相應(yīng)治療缺口。本文以氯胺酮為核心從亞麻醉劑量下治療疼痛的有效性、安全性等方面展開(kāi)綜述。

1 亞麻醉劑量下氯胺酮的鎮(zhèn)痛藥理學(xué)

氯胺酮是唯一具有鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥，在1970年投入臨床之后隨即報(bào)道了其鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的血藥濃度遠(yuǎn)低于意識(shí)消失所需的濃度，在≥0.1μg/mL時(shí)可使痛閾升高，以S氯胺酮為例，其鎮(zhèn)痛劑量為麻醉劑量的1/4（見(jiàn)表1）。

氯胺酮鎮(zhèn)痛機(jī)制復(fù)雜，包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）機(jī)制、阿片受體機(jī)制、抗炎機(jī)制、抗抑郁共病機(jī)制等。

1.1 NMDA機(jī)制

慢性神經(jīng)痛發(fā)展的重要機(jī)制被認(rèn)為與NMDA受體的磷酸化和上調(diào)以及下行抑制的喪失、脊髓中的塑性變化、脊髓中免疫細(xì)胞的激活釋放以及促炎細(xì)胞因子相關(guān)［1］，氯胺酮可通過(guò)阻斷NMDA受體阻斷疼痛傳輸［1-2］，當(dāng)NMDA受體受到抑制時(shí)，神經(jīng)元活動(dòng)隨之減少，并通過(guò)增強(qiáng)下行抑制輔助其鎮(zhèn)痛作用［3］。

根據(jù)慢性疼痛的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Long-Term Potentiation，LTP）學(xué)說(shuō)，在前扣帶回注射NMDA受體拮抗物可抑制LTP，從而減輕損傷誘導(dǎo)的異常性疼痛［4］。氯胺酮可抑制中樞痛覺(jué)敏化［5］，也可減少弱阿片類藥物的急性耐受。在慢性疼痛中，氯胺酮可影響NMDA受體的表達(dá)、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及突觸結(jié)構(gòu)和功能。

1.2 阿片受體機(jī)制

有證據(jù)顯示氯胺酮可占領(lǐng)腦和脊髓的阿片受體，這與其鎮(zhèn)痛作用有關(guān)［6］。氯胺酮對(duì)脊髓的鎮(zhèn)痛作用據(jù)推斷可能是對(duì)背角神經(jīng)元產(chǎn)生很廣動(dòng)力范圍的神經(jīng)活動(dòng)產(chǎn)生抑制作用的結(jié)果。氯胺酮可抑制延髓內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的沖動(dòng)傳導(dǎo)，后者對(duì)由脊髓傳至大腦高級(jí)中樞的傷害性感覺(jué)的情感-情緒成分尤為重要。

1.3 抗炎機(jī)制

氯胺酮可以防止局部炎癥的惡化和擴(kuò)散［7］。氯胺酮與阿托品聯(lián)用具有神經(jīng)保護(hù)作用，可減少小鼠癲癇后神經(jīng)炎癥［8］。體外試驗(yàn)顯示氯胺酮能夠抑制T細(xì)胞分化后細(xì)胞因子的產(chǎn)生［9］。氯胺酮的抗炎作用可輔助鎮(zhèn)痛［3］。

1.4 抗抑郁共病機(jī)制

神經(jīng)痛和抑郁存在共同的致病機(jī)制，目前常用于治療神經(jīng)痛的藥物中即包括TCAs和SNRIs等基于單胺機(jī)制的藥物，而氯胺酮抗抑郁作用并非基于單胺機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮的抗抑郁作用并非完全基于抑制NMDA受體，而是還有包括mTOR通路機(jī)制、ERK通路機(jī)制、BDNF-TrkB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制等綜合發(fā)揮抗抑郁作用，因此氯胺酮可能在慢性疼痛領(lǐng)域產(chǎn)生不同于單胺機(jī)制藥物的作用效果。

表1 S氯胺酮不同給藥途徑的生物利用度、鎮(zhèn)痛和麻醉有效劑量

2 亞麻醉劑量下氯胺酮藥代動(dòng)力學(xué)

根據(jù)US10335379B2，鹽酸氯胺酮緩釋片可一日一次或兩次給藥，3～9小時(shí)達(dá)峰，生物利用度為5%～25%，在肝臟中被CYP3A4，CYP2B6和CYP2C9代謝，主要代謝產(chǎn)物為具有藥理活性的去甲氯胺酮（活性為母藥的1/5至1/3）。氯胺酮口服生物利用度為20%～30%，與其他給藥途徑相比，可能需要血液中氯胺酮濃度較低才能達(dá)到鎮(zhèn)痛效果（Cmax=45±10 ng/mL或0.19±0.04μmol/L）［10］。

Gao等［11］在綜述中總結(jié)了氯胺酮經(jīng)各途徑進(jìn)入體內(nèi)的麻醉劑量和鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑量。

3 氯胺酮亞麻醉劑量下鎮(zhèn)痛的有效性

3.1 術(shù)后鎮(zhèn)痛

靜脈注射氯胺酮可用于減少慢性和疼痛和急性術(shù)后疼痛，靜脈注射或肌內(nèi)注射氯胺酮，其鎮(zhèn)痛作用的血藥濃度為70～160 ng/mL（0.29～0.67μmol/L）［10］，以0.5 mg/kg劑量一日兩次口服或2 mg/kg一日一次口服可起到鎮(zhèn)痛效果［12］。

阿片類藥物傳統(tǒng)上是急性術(shù)后疼痛治療的一個(gè)組成部分，然而阿片類藥物可能導(dǎo)致的痛覺(jué)過(guò)敏從而導(dǎo)致鎮(zhèn)痛需求增加。氯胺酮可以阻斷這些機(jī)制，給予小劑量氯胺酮可降低術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用，數(shù)項(xiàng)圍術(shù)期低劑量應(yīng)用氯胺酮的（20～60 mg）的薈萃分析表明阿片類藥物使用減少、鎮(zhèn)痛效果的改善以及阿片類藥物誘導(dǎo)的副作用減少，尤其是術(shù)后惡心嘔吐（PONV）［13］。誘導(dǎo)后給予0.5 mg/kg氯胺酮，然后給予10μg/（kg·h）直至傷口閉合，減少圍手術(shù)期阿片類藥物的需要［14］。Hasanein等［15］研究了腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)（LRYGB）中低劑量術(shù)中氯胺酮的給藥情況，并證實(shí)疼痛評(píng)分改善，術(shù)后阿片類藥物需求減少。Atashkhoyi等［16］的研究中顯示，在接受診斷性腹腔鏡檢查的婦科手術(shù)中使用低劑量氯胺酮和異丙酚-芬太尼麻醉，可以減少異丙酚注射時(shí)的疼痛，降低血液動(dòng)力學(xué)變化的發(fā)生率，降低丙泊酚總量，改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

3.2 慢性疼痛的鎮(zhèn)痛

氯胺酮對(duì)阿片耐受和痛覺(jué)過(guò)敏的作用及其直接的鎮(zhèn)痛作用促進(jìn)了其在慢性疼痛中的應(yīng)用。持續(xù)輸注亞麻醉劑量氯胺酮（10～40 mg/h，5天）被證明對(duì)復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征患者的疼痛有改善作用，血漿中S和R氯胺酮的濃度在200～225 ng/mL（0.84～0.95μmol/L）［17］。最近，氯胺酮已被用于治療各種慢性疼痛綜合征，特別是神經(jīng)痛和癌性疼痛。雙盲RCT中已經(jīng)研究了氯胺酮對(duì)慢性神經(jīng)性疼痛和具有神經(jīng)性疼痛特征的病癥的功效［18］。在2例涉及創(chuàng)傷性脊髓損傷疼痛患者的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，氯胺酮輸注（0.06 mg/kg推注，然后每小時(shí)0.36 mg/kg輸注，40分鐘內(nèi)共計(jì)0.4 mg/kg）與安慰劑相比疼痛降低35%～40%［19-20］；幻肢痛患者以0.4 mg/kg輸注氯胺酮1.5 h，疼痛減輕90%［21］；帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者給予氯胺酮15～45 min后（0.15 mg/kg靜脈注射，注射時(shí)間10 min之內(nèi)），與安慰劑相比疼痛減少50%［22］。過(guò)去幾年中氯胺酮在頭痛癥中的使用激增，所涉及患者的偏頭痛與安慰劑相比疼痛降低約75%［23］。

4 氯胺酮亞麻醉劑量下的安全性

Jouguelet-Lacoste等［24］綜述了低劑量應(yīng)用氯胺酮的安全性，低劑量使用氯胺酮靜脈輸注術(shù)后48 h無(wú)重大不良反應(yīng)報(bào)告。表2和表3為氯胺酮在亞麻醉劑量下的副作用、不良反應(yīng)以及禁忌癥等。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著我國(guó)人口老齡化以及各類手術(shù)的增加，由糖尿病、帶狀皰疹、腦卒中以及術(shù)后急性疼痛轉(zhuǎn)歸為慢性疼痛等導(dǎo)致的神經(jīng)痛患者數(shù)量也會(huì)相應(yīng)增加。神經(jīng)痛涉及機(jī)制復(fù)雜、患者體驗(yàn)呈多維性并與精神障礙（焦慮、抑郁等）相關(guān)，目前常用于緩解神經(jīng)痛的藥物包括：TCAs、SNRIs、抗驚厥藥物、局部用藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥等，但這些藥物對(duì)于神經(jīng)痛都只是部分有效，只有30%～40%的患者表現(xiàn)出足夠的疼痛緩解，剩余的患者或者不顯效或者存在不良反應(yīng)。氯胺酮藥理作用獨(dú)特，可以填補(bǔ)目前臨床治療神經(jīng)痛藥物在靶點(diǎn)和機(jī)制上的空白，為醫(yī)生和患者尤其是耐藥患者提供更多選擇。

表2 氯胺酮在亞麻醉劑量下出現(xiàn)的副作用及不良反應(yīng)

表3 氯胺酮在亞麻醉劑量下用于慢性痛的禁忌癥及注意事項(xiàng)［25］