洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合其他抗病毒藥治療新型冠狀病毒肺炎的療效與安全性

余愛(ài)榮，范星，趙燕，周帆，趙琳琳，劉靜，張勇，張瑩

(中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院1.臨床藥理科；2.腎內(nèi)科；3.中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430070)

新型冠狀病毒肺炎疫情在人群中的大規(guī)模流行，對(duì)公共健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。早發(fā)現(xiàn)、早治療、減少疾病進(jìn)展、加速恢復(fù)、預(yù)防疾病向重癥化進(jìn)展、降低死亡率是診治的重點(diǎn)。但目前尚無(wú)特異的抗新型冠狀病毒肺炎治療藥物。

洛匹那韋/利托那韋是治療人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的藥物，基于當(dāng)前有限的證據(jù)，該藥作為抗病毒藥物對(duì)治療新型冠狀病毒感染的肺炎可能有效[1-4]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(簡(jiǎn)稱(chēng)衛(wèi)健委)印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第二版)中首次提到可考慮使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，此后發(fā)布的各版本直至2020年3月3日印發(fā)的試行第七版，均將洛匹那韋/利托那韋列入可試用的抗病毒治療藥物。武漢市金銀潭醫(yī)院2020年1月1—20日收治的99例新型冠狀病毒肺炎患者中，75例使用了洛匹那韋/利托那韋及其他抗病毒藥治療[5]，但其療效和安全性尚不明確。因此，筆者對(duì)我院新型冠狀病毒肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合其他抗病毒藥物治療的臨床療效和安全性進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital infor-mation system ，HIS)收集解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2020年1月20日—2月22日出院診斷為新型冠狀病毒肺炎的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》[6]的臨床診斷和確診的診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)病情嚴(yán)重程度可分為輕型、普通型、重型和危重型。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院診斷為疑似患者但治療過(guò)程中明確為其他感染、腫瘤等其他疾病排除疑似患者；未達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)但根據(jù)武漢市衛(wèi)健委相關(guān)規(guī)定，轉(zhuǎn)其他定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受隔離治療或方艙醫(yī)院繼續(xù)治療的患者；入院時(shí)癥狀較發(fā)病初期明顯好轉(zhuǎn)且新型冠狀病毒核酸檢測(cè)已轉(zhuǎn)陰或肺部CT明顯吸收的患者。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，批件號(hào)：[2020]006號(hào)。

1.2治療方法 共222例新型冠狀病毒肺炎患者納入本研究，均按照國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)的各版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》， 給予臥床休息，根據(jù)氧飽和度的變化及時(shí)給予有效氧療措施，必要時(shí)給予呼吸支持治療。藥物治療方案包括抗病毒治療：洛匹那韋/利托那韋(商品名：克力芝，規(guī)格：每片含洛匹那韋200 mg 和利托那韋50 mg；生產(chǎn)批號(hào)：1117944，艾伯維公司生產(chǎn)，每次 2 片，口服，bid，療程5～10 d)；注射用重組人干擾素α1b(商品名：賽若金，規(guī)格：每支30 μg；生產(chǎn)批號(hào)：202001014，深圳科興生物工程有限公司生產(chǎn)，每次30～50 μg，加入滅菌注射用水2 mL，霧化吸入，每日2 次)；利巴韋林注射液(規(guī)格：0.1 g·mL-1；生產(chǎn)批號(hào)：031911041，天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，每次0.5 g ，靜脈滴注， bid)；連花清瘟膠囊(4粒，口服，tid)；其他治療包括糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、胸腺肽、免疫球蛋白等。其中給予洛匹那韋/利托那韋的108例患者納入治療組，未給予洛匹那韋/利托那韋的114例患者納入對(duì)照組。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1臨床癥狀、生命體征 收集兩組患者治療前后的體溫和乏力、干咳、氣促等癥狀變化情況，統(tǒng)計(jì)癥狀好轉(zhuǎn)情況。

1.3.2肺部影像學(xué) 收集兩組患者治療前后的肺部CT結(jié)果，判斷急性滲出性病變的改善情況及改善時(shí)間。

1.3.3新型冠狀病毒核酸檢測(cè) 收集兩組患者的新型冠狀病毒核酸檢測(cè)情況及治療后的轉(zhuǎn)陰時(shí)間。均采集咽拭子標(biāo)本，采用新型冠狀病毒特異實(shí)時(shí)熒光PCR法進(jìn)行檢測(cè)。連續(xù)兩次咽拭子標(biāo)本(采樣時(shí)間間隔24 h以上)核酸檢測(cè)陰性判斷為轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰時(shí)間定義為治療開(kāi)始至連續(xù)兩次轉(zhuǎn)陰中的第一次轉(zhuǎn)陰的時(shí)間。

1.3.4實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 收集兩組患者治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、降鈣素原、心肌酶、D-二聚體等數(shù)據(jù)，進(jìn)行比較。

1.3.5安全性 收集兩組患者治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床基線(xiàn)資料比較 納入本研究的222例新型冠狀病毒肺炎患者中，主要癥狀為發(fā)熱、乏力、干咳和肌肉酸痛；少數(shù)患者無(wú)發(fā)熱，僅表現(xiàn)為氣促和(或)腹瀉；普通型占84%以上；肺部影像學(xué)多表現(xiàn)為雙肺感染；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)中，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞總數(shù)和(或)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，IL-6、乳酸脫氫酶、D-二聚體和磷酸肌酸激酶升高。兩組患者的臨床基線(xiàn)資料和合并用藥比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2兩組患者臨床療效比較 兩組患者的體溫恢復(fù)正常時(shí)間和乏力、干咳、肌肉酸痛等癥狀恢復(fù)時(shí)間比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療組的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為(7.13±3.36) d，對(duì)照組為(8.53±3.85) d，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者肺部影像學(xué)的改善時(shí)間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床基線(xiàn)資料比較

表2 兩組患者的臨床療效比較

治療組普通型患者在使用洛匹那韋/利托那韋治療之后，有4例進(jìn)展為重型，1例進(jìn)展為危重型；對(duì)照組中有9例普通型進(jìn)展為重型，4例普通型進(jìn)展為危重型。兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

兩組分別為5例患者死亡，均為危重型確診患者，其中8例年齡>80歲，9例有心腦血管疾病、免疫缺陷類(lèi)疾病等3種以上慢性疾病史，均曾給予有創(chuàng)機(jī)械通氣或體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)及循環(huán)支持等治療。

2.3兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組和對(duì)照組分別有30例(40例次)和15例(16例次)發(fā)生藥物不良反應(yīng)，治療組的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。藥物不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹等。治療組1例患者因難以耐受?chē)I吐、腹痛、腹瀉不良反應(yīng)，停用洛匹那韋/利托那韋后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，其他患者經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均消失或好轉(zhuǎn)。見(jiàn)表3。

3 討論

洛匹那韋/利托那韋2000年被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市用于艾滋病的抗病毒治療。洛匹那韋單獨(dú)服用的生物利用度差，小劑量的利托那韋可以通過(guò)抑制肝臟對(duì)洛匹那韋的代謝，提高洛匹那韋的血藥濃度，從而提高抗病毒治療效果。體外研究表明，洛匹那韋、利托那韋可以插入到嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)病毒的蛋白里[7]，單用能抑制SARS-CoV的復(fù)制，聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用[8]。SARS疫情暴發(fā)時(shí)，中國(guó)香港學(xué)者使用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合利巴韋林治療41例SARS患者，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于111例單用利巴韋林治療的SARS患者，聯(lián)合治療的患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或死亡等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更低(2.4%vs28.8%)[1]。2020年1月22日，國(guó)家基因組科學(xué)數(shù)據(jù)中心正式發(fā)布了2019年新型冠狀病毒資源庫(kù)，該病毒與SARS病毒的基因組序列相似度為80%。因此推測(cè)，洛匹那韋/利托那韋可能有抗新型冠狀病毒的作用。一項(xiàng)基于既往冠狀病毒肺炎研究的快速系統(tǒng)評(píng)價(jià)洛匹那韋/利托那韋用于新型冠狀病毒肺炎的臨床可行性，結(jié)果提示早期應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋能夠降低SARS患者病死率，減少糖皮質(zhì)激素用量，對(duì)控制患者治療后期并發(fā)癥具有重要意義，因此可以作為一種試驗(yàn)性療法用于新型冠狀病毒肺炎(尤其是新發(fā)感染者)的抗病毒治療[3]。但目前尚缺少高質(zhì)量研究證據(jù)支持[9]。

表3 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

Tab.3Comparisonofadversedrugreactionsbetweenthetwogroupsofpatients例

組別例數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高膽紅素升高惡心嘔吐腹痛腹瀉皮疹伴瘙癢對(duì)照組1148210011治療組108 11443392P0.3990.4360.2020.1130.1130.0080.613組別胃痛血糖升高消化道出血凝血時(shí)間延長(zhǎng)ADR總例數(shù)(例次)ADR發(fā)生率/%對(duì)照組011115(16)13.2治療組220030(40)27.8P0.2360.6131.0001.000-0.007

韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，1例新型冠狀病毒感染患者使用洛匹那韋/利托那韋后，β-冠狀病毒載量顯著降低[10]。上海市公共衛(wèi)生臨床中心對(duì)2020年1月20日—2月6日收治的134例新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋具有改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋組的體溫恢復(fù)正常和乏力、干咳、肌肉酸痛等癥狀恢復(fù)時(shí)間與對(duì)照組相比，并無(wú)優(yōu)勢(shì)，但在核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組。分析兩項(xiàng)研究結(jié)論不完全一致的原因：第一，研究終點(diǎn)和評(píng)估指標(biāo)不同，該文獻(xiàn)報(bào)道的入組患者包括尚在院治療者，評(píng)估指標(biāo)是第7天的病原轉(zhuǎn)陰率，而本研究納入的是結(jié)束治療的患者，除10例危重型患者死亡外，其他均是核酸兩次轉(zhuǎn)陰達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后出院的患者，采用核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間作為評(píng)估指標(biāo)。其次，基線(xiàn)值不同，納入本研究的治療組和對(duì)照組患者的病程中位值分別為8和10 d，高于該文獻(xiàn)報(bào)道的4和5 d，且本研究中重癥患者比例也較高。由于我院收治的患者病程普遍較長(zhǎng)，病情也較上海嚴(yán)重，可能導(dǎo)致治療的結(jié)局存在差異。第三，兩項(xiàng)研究中洛匹那韋/利托那韋的療程不一致，該文獻(xiàn)報(bào)道的患者均采用5 d的療程，在本回顧性觀察中，療程為5～10 d，中位值為6 d，增加用藥時(shí)間可能也會(huì)影響療效。

洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎過(guò)程中，對(duì)患者肝臟、心臟有毒副作用。本研究中，治療組有30例患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率為27.8%，明顯高于對(duì)照組，也高于文獻(xiàn)報(bào)道的17.3%[11]，原因在于本研究治療組患者合并使用其他抗病毒藥，增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本回顧性分析結(jié)果表明，在使用其他抗病毒藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療，可縮短新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間和肺部影像學(xué)改善時(shí)間，但對(duì)臨床癥狀改善的作用不顯著，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床使用時(shí)應(yīng)關(guān)注其安全性。而且需注意的是，本研究?jī)H納入了2020年1月20日—2月22日出院的患者，2020年2月22日之后出院及目前仍在院治療的患者信息尚未納入分析，因此研究結(jié)果可能存在偏差。待疫情結(jié)束后，本課題組將收集全部治療患者數(shù)據(jù)，作后續(xù)報(bào)道。