瓜蔞皮注射液上市后安全性監(jiān)測(cè)研究

尹 航，張爾馳

0 引言

瓜蔞皮注射液是成熟栝樓或雙邊栝樓的干燥果皮經(jīng)提取純化制成的中藥注射劑，臨床上用于冠心病、心絞痛、心律失常、心力衰竭、缺血性腦病、動(dòng)脈硬化閉塞癥、糖尿病血管并發(fā)癥等的治療[1-3]。

藥品上市后再評(píng)價(jià)是藥物風(fēng)險(xiǎn)管理的重要內(nèi)容，中藥注射劑因?yàn)槠贩N繁雜、臨床使用混亂，其安全性問(wèn)題逐漸受到關(guān)注[4-6]。本研究通過(guò)對(duì)使用瓜蔞皮注射液住院患者的臨床用藥合理性及不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，可在一定程度上規(guī)范臨床用藥，保障患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)醫(yī)院HIS系統(tǒng)調(diào)取2018年1月1日至6月30日期間所有使用瓜蔞皮注射液(上海第一生化藥業(yè)有限公司，規(guī)格：4 ml)的住院患者資料，總計(jì)1 018例。

1.2 研究方法 通過(guò)回顧性研究方法，統(tǒng)計(jì)患者基本情況：性別、年齡、過(guò)敏史、住院科室、臨床診斷等；用藥情況：適應(yīng)證、給藥劑量、給藥頻次、給藥方法、溶媒種類、溶媒劑量、用藥天數(shù)、聯(lián)合用藥等；是否發(fā)生藥品不良反應(yīng)。

用藥合理性以瓜蔞皮說(shuō)明書為評(píng)價(jià)依據(jù)。該藥說(shuō)明書中適應(yīng)證為行氣除滿，開胸除痹，用于痰濁阻絡(luò)之冠心病，穩(wěn)定型心絞痛。用法用量為肌內(nèi)注射，1次4 ml，1～2次/d；靜脈注射，1次8 ml，用25%葡萄糖注射液20 ml稀釋，1次/d；靜脈滴注，1次12 ml，用5%葡萄糖注射液250～500 ml稀釋，1次/d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 2018年1月1日至6月30日期間所有使用瓜蔞皮注射液的住院患者，總計(jì)1 018例，其中男572例(56.19%)，女446例(43.81%)?；颊吣挲g最小10歲，最大96歲，平均(63.30±12.71)歲。見(jiàn)表1?；颊咦≡嚎剖抑饕植记闆r為心血管內(nèi)科496例(48.72%)、血管外科355例(34.87%)、胃腸結(jié)直腸外科52例(5.11%)、神經(jīng)外一科37例(3.64%)、腎病內(nèi)科33例(3.24%)、手外科24例(2.36%)、心外科5例(0.49%)、特需病房4例(0.39%)、神經(jīng)內(nèi)二科3例(0.29%)、神經(jīng)內(nèi)三科3例(0.29%)、乳腺外科2例(0.20%)、呼吸內(nèi)科2例(0.20%)、康復(fù)科1例(0.10%)、耳鼻喉科1例(0.10%)，共14個(gè)臨床科室。1 018例患者中有66例存在過(guò)敏史，過(guò)敏原包括食物和藥物，藥物以青霉素類、頭孢類、磺胺類為主。

表1 患者年齡和性別分布情況(例)

2.2 臨床診斷與適應(yīng)證 瓜蔞皮注射液藥品說(shuō)明書中記載用于治療痰濁阻絡(luò)之冠心病、穩(wěn)定型心絞痛。本研究統(tǒng)計(jì)所有患者出院診斷，如果與說(shuō)明書適應(yīng)證不符，則列為適應(yīng)證不適宜。超說(shuō)明書用藥中統(tǒng)計(jì)是否有文獻(xiàn)報(bào)道可用于治療該疾病。結(jié)果表明，適應(yīng)證不適宜率為48.72%，有文獻(xiàn)依據(jù)的病例占比89.56%。見(jiàn)表2。

表2 使用瓜蔞皮注射液患者的主要診斷情況

2.3 用法用量 本研究發(fā)現(xiàn),1 018例患者中有435例(42.73%)單次劑量不足。見(jiàn)表3。

表3 瓜蔞皮注射液用法用量

2.4 溶媒選擇及溶媒量 按瓜蔞皮注射液說(shuō)明書規(guī)定，25%葡萄糖注射液20 ml或5%葡萄糖注射液250～500 ml為合理溶媒。本研究共1 018例患者，有2例給藥方法為肌內(nèi)注射，無(wú)需使用溶媒。其余1 016例患者中，溶媒選擇不合理的共568例，溶媒量不合理的共135例，二者均不合理的共89例。見(jiàn)表4。

表4 瓜蔞皮注射液溶媒選擇及溶媒量

2.5 用藥時(shí)間 瓜蔞皮注射液說(shuō)明書未明確指出用藥療程。本研究發(fā)現(xiàn)，1 018例患者中，最短的用藥時(shí)間為1 d，最長(zhǎng)的用藥時(shí)間為28 d，平均用藥天數(shù)(5.09±3.78)d。療程1～7 d的805例，8～14 d的190例，15～28 d的23例。

2.6 聯(lián)合用藥 瓜蔞皮注射液多作為輔助治療藥物，常與其他藥物聯(lián)合使用。1 018例患者中最少聯(lián)合用藥0種，最多聯(lián)合用藥28種，平均(7±4)種。其中聯(lián)合用藥0～5種的430例(42.24%)，聯(lián)合用藥6～10種的467例(45.87%)，聯(lián)合用藥11～20種的113例(11.10%)，聯(lián)合用藥>20種的8例(0.79%)。與瓜蔞皮注射液聯(lián)合用藥排名前10位品種見(jiàn)表5。

表5 聯(lián)合用藥排名前10位品種

2.7 藥品不良反應(yīng)情況 我院2018年1月1日至6月30日期間，1 018例患者共發(fā)生1例瓜蔞皮注射液不良反應(yīng)，報(bào)告類型為“一般”，具體表現(xiàn)為周身皮疹，不良反應(yīng)結(jié)果為“痊愈”，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

3 討論

3.1 用藥人群情況 瓜蔞皮注射液主要用藥人群為中老年人，以40～80歲患者居多，占用藥總?cè)藬?shù)的87.33%。男性患者多于女性患者，符合心血管疾病發(fā)生特點(diǎn)。瓜蔞皮注射液在心內(nèi)科頻繁使用符合說(shuō)明書適應(yīng)證范圍，但在血管外科廣泛應(yīng)用可能與近年來(lái)部分研究表明該藥有改善血管內(nèi)皮狀態(tài)等作用有關(guān)[7-8]。

3.2 原患疾病與用藥合理性 藥品說(shuō)明書是保障患者和醫(yī)生安全用藥的重要依據(jù)。瓜蔞皮注射液是中藥萃取劑，藥品說(shuō)明書適應(yīng)證局限且明確，但研究結(jié)果仍顯示臨床有大量超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象，占總例數(shù)的48.72%，分析可能有以下原因：①有文獻(xiàn)報(bào)道瓜蔞皮注射液可用于治療腦梗死、動(dòng)脈硬化閉塞癥、心力衰竭、急性心肌梗死、肺部疾病、糖尿病并發(fā)癥等疾病[9-14]；②部分西醫(yī)醫(yī)師超越執(zhí)業(yè)范圍判斷病情，通過(guò)不全面的中醫(yī)知識(shí)，片面認(rèn)為腫瘤、外傷、高血壓病、慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、慢性腎臟病5期等疾病屬于“痰濁阻絡(luò)”的證型，并按照該證型用藥；③臨床醫(yī)師對(duì)部分主訴為其他疾病，但有冠心病、穩(wěn)定型心絞痛病史，或治療過(guò)程中出現(xiàn)冠心病、心絞痛癥狀的患者未能明確診斷或補(bǔ)充診斷。

部分藥物確實(shí)存在超出說(shuō)明書適應(yīng)證范圍的臨床功效，例如西地那非(萬(wàn)艾可)最早是作為治療心血管疾病的藥物進(jìn)行臨床研究，在試驗(yàn)過(guò)程中才發(fā)現(xiàn)其有改善性功能的作用。瓜蔞皮注射液是否有存在超出說(shuō)明書適應(yīng)證范圍的其他作用，目前尚無(wú)權(quán)威機(jī)構(gòu)進(jìn)行研究。我國(guó)尚無(wú)法律法規(guī)對(duì)超說(shuō)明書用藥有明確解釋，而《侵權(quán)責(zé)任法》、《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》、《藥品管理法》中涉及的相關(guān)條款均不支持超說(shuō)明書用藥，醫(yī)生行為缺乏法律保護(hù)，存在造成醫(yī)療糾紛的可能性。

“痰濁阻絡(luò)”屬于中醫(yī)的一個(gè)證型，而證型是一個(gè)中醫(yī)概念，描述的是特定病理狀態(tài)下人與病邪的整體狀況，而非描述某一局部、某一器官的功能狀態(tài)。部分西醫(yī)臨床醫(yī)師不了解“證型”的含義，將心腎血管阻塞、腫瘤局部侵潤(rùn)、外傷導(dǎo)致循環(huán)障礙等可能出現(xiàn)局部“阻絡(luò)”的情況認(rèn)為是“痰濁阻絡(luò)”的中醫(yī)證型。因此，在應(yīng)用中成藥或中藥萃取劑過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論的學(xué)習(xí)，避免出現(xiàn)此類淺顯的錯(cuò)誤。

3.3 用法用量合理性 結(jié)果顯示，本研究無(wú)超劑量用藥，但單次給藥劑量不足占42.73%。該藥品說(shuō)明書中用法用量明確，且禁忌證和注意事項(xiàng)未涉及給藥劑量，故其小劑量給藥無(wú)依據(jù)。這表明臨床醫(yī)師對(duì)該藥的療效不明確，藥物應(yīng)用基本依靠臨床經(jīng)驗(yàn)或較隨意。給藥劑量不足同樣會(huì)降低患者治療效果，可導(dǎo)致血藥濃度降低，達(dá)不到有效閾濃度，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用等。

3.4 溶媒合理性 溶媒使用不合理絕大多數(shù)是選擇0.9%氯化鈉注射液。瓜蔞皮注射液為中藥制劑，成分復(fù)雜，與0.9%氯化鈉注射液混合易產(chǎn)生鹽析作用而增加不溶性微粒，增加靜脈炎、血栓等不良反應(yīng)的發(fā)生，更有甚者可能導(dǎo)致藥物有效成分喪失或改變藥效。大部分中藥炮制、煎煮、儲(chǔ)存等環(huán)節(jié)不使用金屬工具、避免接觸金屬離子，其意義即在于此。故建議臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書中推薦的葡萄糖溶液作為溶媒，糖尿病患者可加入胰島素合用。溶媒量過(guò)少可導(dǎo)致藥物濃度增加，危及患者用藥安全。如有心衰、心功能嚴(yán)重不全等情況，可酌情減少靜脈滴注藥物溶媒量，最好更改給藥方式為肌注或靜脈推注。

3.5 療程合理性 瓜蔞皮注射液說(shuō)明書雖未明確指出療程范圍，但活血化瘀類中藥長(zhǎng)期使用會(huì)影響患者的凝血機(jī)制，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，使其出現(xiàn)燥熱、失眠、血虛等證，故不建議長(zhǎng)期使用，特別是用藥2周以上患者，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)是否發(fā)生出血等不良反應(yīng)。瓜蔞皮注射液屬于中藥制劑，在其療程長(zhǎng)短安全性的臨床試驗(yàn)完成前，可參照中醫(yī)診療流程應(yīng)用該藥物，其停藥指征為：①臨床癥狀減輕或消失；②患者“痰濁阻絡(luò)”的證候消失。如臨床醫(yī)師沒(méi)有判斷證候的能力或資質(zhì)，至少應(yīng)做到“中病即止”，避免藥不對(duì)“證”導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

3.6 聯(lián)合用藥合理性 由于瓜蔞皮注射液臨床多用于中老年患者，故聯(lián)合用藥種類常較多。本研究中，1 018例患者聯(lián)合10種以內(nèi)藥物共897例(88.11%)。聯(lián)合用藥多為治療冠心病、心絞痛、動(dòng)脈硬化閉塞癥等藥物。為防止不良反應(yīng)的發(fā)生，建議臨床藥師加大處方審核力度，臨床醫(yī)師減少聯(lián)合用藥種類，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，特別是一些輔助用藥[15-16]。

2019年2月24日，央視焦點(diǎn)訪談播出《輔助用藥，從濫用到規(guī)矩用》專題，提到安徽省于2015年12月29日規(guī)定21種輔助用藥不能納入臨床路徑名單。2019年7月2日，國(guó)家衛(wèi)生健康委會(huì)同國(guó)家中醫(yī)藥局在各地報(bào)送的省級(jí)推薦目錄基礎(chǔ)上，形成了《第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》(以下簡(jiǎn)稱《目錄》)。本研究中與瓜蔞皮注射液聯(lián)合用藥排名前10位的藥品中的馬來(lái)酸桂哌齊特、復(fù)合輔酶、磷酸肌酸鈉和前列地爾4種藥就屬于20種第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品。

3.7 瓜蔞皮注射液不良反應(yīng) 1 018例病例中僅發(fā)現(xiàn)1例藥品不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.10%，提示瓜蔞皮注射液臨床使用較安全。

3.8 不合理用藥干預(yù)措施 西醫(yī)臨床醫(yī)師應(yīng)用中成藥或中藥飲片經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，其最主要的原因是對(duì)中藥、中醫(yī)知識(shí)的缺乏。例如呼吸科門診治療感冒，不問(wèn)寒熱，開具“蓮花清瘟膠囊”；婦科治療月經(jīng)不調(diào)，不問(wèn)虛實(shí)，開具“益母草顆?！保祟惉F(xiàn)象不勝枚舉，大多數(shù)西醫(yī)醫(yī)師基本上遵循著按病開藥的原則，而非按證開藥?！赌夸洝分幸?guī)定，中藥必須由中醫(yī)執(zhí)業(yè)醫(yī)師開具，或西醫(yī)執(zhí)業(yè)醫(yī)師經(jīng)過(guò)不少于1年系統(tǒng)學(xué)習(xí)并考核合格后方有權(quán)限開具中成藥。我院即將按照此條令執(zhí)行，預(yù)期可以大幅減少中藥不合理應(yīng)用現(xiàn)象。配合此條令，我院藥學(xué)部擬委派中藥藥師聯(lián)合中醫(yī)科醫(yī)師對(duì)院內(nèi)瓜蔞皮注射液不合理用藥高發(fā)科室進(jìn)行巡講，加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)此藥品的合理使用。

嚴(yán)格按照瓜蔞皮注射液說(shuō)明書用藥，對(duì)于有文獻(xiàn)依據(jù)但證據(jù)不充足的超說(shuō)明書用藥采取零姑息政策，以維護(hù)醫(yī)療的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性；對(duì)于藥物療程不明確的情況，盡量做到“中病即止”，減少藥物療程；對(duì)于需要長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)用藥的重癥患者，擬通過(guò)臨床科室提請(qǐng)中醫(yī)科會(huì)診的方式，明確患者證候是否好轉(zhuǎn)，是否仍為“痰濁阻絡(luò)”證型，以擬定大致療程。

由于該藥不合理用藥情況較嚴(yán)重，藥學(xué)部通過(guò)加強(qiáng)藥品用量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、加大處方和病歷點(diǎn)評(píng)數(shù)量、床旁藥師面對(duì)面與患者進(jìn)行個(gè)體化用藥指導(dǎo)和用藥干預(yù)、做好干預(yù)后的隨訪記錄以及遇到問(wèn)題直接與上級(jí)醫(yī)師溝通等干預(yù)措施以減少不合理用藥情況[17-20]。每月對(duì)不合理用藥情況進(jìn)行分析總結(jié)，對(duì)于經(jīng)提示后未改正的不合理用藥加強(qiáng)行政處罰和經(jīng)濟(jì)處罰力度。

綜上，我院瓜蔞皮注射液臨床應(yīng)用存在較多不合理，其適應(yīng)證選擇、給藥劑量、溶媒種類、療程時(shí)間等均存在一定程度問(wèn)題。加強(qiáng)西醫(yī)師對(duì)中藥、中醫(yī)的理論知識(shí)學(xué)習(xí)能夠有效減少上述問(wèn)題的發(fā)生。臨床藥師應(yīng)對(duì)不合理用藥多發(fā)科室進(jìn)行宣教，并實(shí)時(shí)監(jiān)控藥物處方，及時(shí)與臨床溝通，促進(jìn)合理用藥，保障患者用藥安全。