鉑類抗腫瘤配合物的研究進展

朱陽，程珺潔，劉揚中

（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，安徽 合肥 230026）

癌癥是一種嚴重危害人類健康和生命的疾病，其臨床表現(xiàn)有多樣性、易擴散性和轉(zhuǎn)移性等特點。近年來，全球癌癥發(fā)病率與死亡率呈持續(xù)上升趨勢?；熓悄壳鞍┌Y治療中最常用且最有效的手段之一，其中鉑類配合物因抗癌譜廣、療效顯著，被廣泛用于臨床研究。

作為最早的金屬抗癌藥物，順鉑（cisplatin）于1978年被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于腫瘤化療。迄今為止，順鉑仍然是化療效果最好的幾種藥物之一，其對睪丸癌的治愈率高達95%[1]。然而，順鉑的腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性以及骨髓抑制等毒副作用，以及不同腫瘤產(chǎn)生的固有耐藥性或獲得耐藥性[2-3]，極大地限制了其臨床應(yīng)用。為了克服順鉑的毒副作用及耐藥性，并進一步提高鉑類藥物的抗癌活性，在過去的40年里，大量的新型鉑類化合物被合成出來用以嘗試改善順鉑的不足，但實際進入臨床試驗的藥物僅數(shù)十種[4]。近年來，美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutesof Health，NIH）列出了180 個國家約18600 例臨床試驗病例。但最終得到上市批準的僅有5種。其中第2代的卡鉑（carboplatin）和第3 代的奧沙利鉑（oxaliplatin）相繼被FDA 批準，樂鉑（lobaplatin）、奈達鉑（nedaplatin）和依鉑（heptaplatin）分別在中國、日本以及韓國上市[5-6]（見表1）。鑒于鉑類藥物在臨床上顯著的抗癌效果，其作用機制目前仍被持續(xù)廣泛關(guān)注。本文總結(jié)并探討一些代表性鉑（Ⅱ）和鉑（Ⅳ）配合物的設(shè)計合成、抗腫瘤活性以及作用機制[7-10]，以期對今后新型鉑類藥物的研究有所裨益。

表 1 臨床中使用的鉑類抗癌藥物Table1 Platinum anticancer drugs clinically used

1 鉑（Ⅱ）配合物

順鉑是鉑（Ⅱ）配合物的典型代表。順鉑及其類似結(jié)構(gòu)的鉑（Ⅱ）配合物，具有保留基團和離去基團2種配體[6]。保留基團一般為N 配體，能夠與Pt 形成熱力學(xué)穩(wěn)定的配位鍵。對保留基團的修飾會直接影響鉑（Ⅱ）配合物與DNA 的結(jié)合效率[11]。離去基團包括單配位型陰離子配體和螯合型雙陰離子配體，兩者在化學(xué)反應(yīng)中容易被取代，因此稱為離去基團。鉑（Ⅱ）配合物的水合作用及其與DNA反應(yīng)的動力學(xué)活性，甚至化學(xué)計量比，都會因離去基團的改變而受到影響[12]。以順鉑為例，鉑（Ⅱ）配合物的抗癌機制主要包含以下3個步驟[13]：

1）細胞的攝取。順鉑主要通過被動擴散和膜蛋白的主動運輸被細胞吸收[14]。由于順鉑的尺寸較小，且具有電中性的平面結(jié)構(gòu)，在很長一段時間內(nèi)被認為是通過被動擴散進入細胞[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)與順鉑結(jié)構(gòu)類似的化合物也不會抑制細胞對藥物的攝取[6]，表明鉑類化合物可以有效地被細胞攝取進而發(fā)揮其功能。近年來，大量的研究表明，膜蛋白對于順鉑的細胞攝取具有重要作用。例如，順鉑的攝取量與銅轉(zhuǎn)運蛋白hCtr1的表達水平密切相關(guān)[17-18]，hCtr1的低表達可以降低細胞對藥物的攝取從而導(dǎo)致細胞耐藥。

2）水合作用與抗癌活性的激活。鉑類配合物中離去基團的配位取代以及DNA 的配位結(jié)合效率對藥物的活性而言至關(guān)重要。在順鉑與DNA 作用之前，氯離子作為離去基團被水置換。由于氯離子在血液中的濃度（～100mmol · L-1）顯著高于細胞質(zhì)中的濃度（～10mmol · L-1），當(dāng)順鉑進入細胞后，氯離子濃度的降低促使順鉑發(fā)生水解作用。所形成的水合產(chǎn)物（cis-[Pt(NH3)2Cl(H2O)]+、cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+）帶有正電荷[19]，因而易于與帶有負電荷的DNA 發(fā)生靜電作用從而發(fā)生配位取代。因此，順鉑的水合過程也是其活化過程。

3）DNA 的結(jié)合與損傷。DNA 通常被認為是鉑類藥物的作用靶點。順鉑水解后，其配位的水分子被DNA 堿基置換。一般而言，順鉑優(yōu)先與DNA 的腺嘌呤和鳥嘌呤殘基上的N7原子作用[20]，以鏈內(nèi)的d(GpG)交聯(lián)為主，少數(shù)會發(fā)生d(ApG)鏈內(nèi)交聯(lián)[21]。交聯(lián)將抑制DNA 轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)細胞凋亡[22]。需要指出的是，盡管大量研究結(jié)果已證實核DNA 是鉑類配合物的功能靶點，但鉑類配合物與蛋白質(zhì)和RNA 之間的作用同樣不容忽視[23-26]。

然而，順鉑的毒副作用和耐藥性極大地限制了其臨床應(yīng)用[27]。因此，科研工作者們通過對保留基團與離去基團的合理設(shè)計，得到大量新型鉑（Ⅱ）配合物，并檢測了其抗癌活性。

1.1 具有靶向配體的鉑（Ⅱ）配合物

提高藥物的靶向性有望減少順鉑及其類似物的毒副作用[6]，增加腫瘤細胞對藥物的攝取量，提高對腫瘤的治療效果[28]。

多肽因其體積小、免疫原性低、穩(wěn)定性高、成本低廉等優(yōu)勢，被廣泛用作靶向配體。例如，NGR肽單元（Asn-Gly-Arg）通過結(jié)合到細胞表面抗原CD13（氨肽酶N）上以特異性靶向乳腺癌細胞[29]。將NGR 作為配體合成的化合物1對于CD13受體過表達的細胞具有良好的選擇性[30]，實驗結(jié)果顯示腫瘤細胞對于該化合物的攝取量是卡鉑的8 倍。線粒體在參與細胞的代謝、能量轉(zhuǎn)換以及凋亡進程中扮演重要角色[31]。其中能量轉(zhuǎn)換是線粒體中調(diào)節(jié)細胞內(nèi)能量平衡最重要的功能[32-33]。因此，直接靶向線粒體有望進一步提高藥物的抗腫瘤活性。結(jié)合線粒體穿透肽（MPPs）設(shè)計的靶向化合物2能夠?qū)⑺幬锾禺愋葬尫庞诰€粒體中而不會損傷核DNA[34]。研究顯示，配合物2 對A2780 細胞的IC50為（7.5±0.3）μmol · L-1，且抗癌活性不受耐藥株的影響。與之類似，三苯基膦（TPP）是一種陽離子化合物，能夠靶向線粒體。利用三苯基膦的靶向作用合成的化合物3 可將鉑（Ⅱ）配合物定位于線粒體中，其對A549細胞的毒性強于順鉑，IC50僅為（8.7±1.6）μmol · L-1；同時，該化合物對正常肝細胞HL-7702的IC50為（64.5±3.2）μmol · L-1，遠高于順鉑[（14.8±2.3）μmol · L-1]。

腫瘤細胞由于其特殊的代謝途徑，需要大量攝入葡萄糖。對以葡萄糖為配體的奧沙利鉑衍生物（4）的研究發(fā)現(xiàn)，該配合物在腫瘤區(qū)域能被有效攝取。配合物4 對A2780 細胞的IC50低至0.15μmol · L-1[35]。用葡萄糖轉(zhuǎn)運體抑制劑處理后，細胞對該化合物的攝取量下降了51%，證明了葡萄糖配體的重要性。類似地，葉酸受體在多種癌細胞中也存在過表達的現(xiàn)象[36]。將聚乙二醇（PEG）化的葉酸作為配體得到的卡鉑類似物（5），不僅靶向性強，血液循環(huán)時間也有所增加。研究表明，作用20h 后，化合物5的細胞攝取量約為卡鉑的1.5倍。膽汁酸廣泛存在于膽汁中，肝臟上皮細胞過表達大量的轉(zhuǎn)運蛋白進而從血液中吸收膽汁鹽，因此將膽汁酸結(jié)合到鉑（Ⅱ）配合物上可以實現(xiàn)對肝癌的靶向治療[37]。鑒于這一思路，研究人員制備了膽汁酸配位的鉑（Ⅱ）配合物（6）[38]。盡管與順鉑相比，化合物6抑制癌細胞生長的活性較弱，但其提高了肝臟對藥物的攝取，降低了原藥的毒副作用。

1.2 其他功能配體的鉑（Ⅱ）配合物

對于多數(shù)惡性腫瘤而言，單一治療方式往往達不到理想的療效。聯(lián)合治療有望發(fā)揮協(xié)同作用，增強治療效果，同時降低藥物的毒副作用。

光動力治療（PDT）是一種通過特定波長的光誘導(dǎo)光動力試劑產(chǎn)生活性氧，從而殺死腫瘤細胞的方法[39]。相比傳統(tǒng)治療而言，PDT能夠?qū)崿F(xiàn)時間和空間上的可控性[40]，在癌癥治療中具有一定的優(yōu)勢。卟啉和異卟啉是一類被美國FDA 批準的光動力治療試劑，因其卓越的光物理性能以及對惡性組織的選擇性而被廣泛應(yīng)用。通過化學(xué)鍵修飾在卟啉上螯合順鉑，有望實現(xiàn)光療與化療的協(xié)同作用[41]，具有潛在的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用價值[42-45]。例如一類通過光誘導(dǎo)腫瘤消融的卟啉鉑（7～10）[42]，具有優(yōu)越的抗腫瘤效果，并能夠通過時空上的可控性，有效降低鉑類配合物的毒副作用。以化合物9和10處理多種癌細胞，光照之后，兩者對癌細胞的IC50都遠遠低于順鉑，均低于0.1mol · L-1；細胞攝取實驗結(jié)果顯示99.5%的化合物10分布在細胞核中。此外，研究人員還設(shè)計了一種近紅外光激發(fā)的雙聯(lián)吡啶鉑（11）用于腫瘤的診斷和治療[46-47]。與順鉑相比，化合物11 在接受近紅外激光照射后，抗腫瘤效果明顯提高，并展現(xiàn)出優(yōu)異的紅外成像性能。

1.3 非經(jīng)典的鉑（Ⅱ）配合物

早期的構(gòu)效關(guān)系研究表明，具有抗腫瘤活性的鉑配合物在結(jié)構(gòu)上具有一些共性，這類化合物被稱為經(jīng)典的抗腫瘤鉑配合物。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些非經(jīng)典構(gòu)效關(guān)系的鉑配合物也表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。在過去的幾十年里，多種非經(jīng)典鉑配合物被設(shè)計合成，包括多核鉑[48-52]、反式鉑[49,53-55]、單功能鉑等。這些化合物具有區(qū)別于順鉑等經(jīng)典鉑配合物的作用機制，在DNA 結(jié)合方式、蛋白質(zhì)的反應(yīng)選擇性、反應(yīng)動力學(xué)、產(chǎn)物的組成等方面表現(xiàn)出不同的特性，因而有望克服經(jīng)典鉑配合物的不足。

多核鉑配合物的分子內(nèi)具有2個或以上的鉑原子，這類鉑配合物可以通過非共價（靜電、氫鍵）作用結(jié)合DNA。與傳統(tǒng)的鉑類化合物相比，三核鉑具有更強的DNA 聚集能力，而且能夠有效抑制DNA的轉(zhuǎn)錄以及抑制超螺旋DNA 中的拓撲異構(gòu)酶-Ⅰ介導(dǎo)的弛豫。研究發(fā)現(xiàn)一些三核鉑（12～ 14）具有聚集核酸和抑制酶活性的功能[54]。其中化合物14 的EC50（縮合劑在縮合中點的濃度）[（0.15±0.01）μmol · L-1]約為精胺[（4.1±0.5）μmol · L-1]的1/27。

在鉑類化合物的早期研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，順鉑的反式異構(gòu)體（trans-DDP）沒有抗癌活性，因此當(dāng)時認為順式構(gòu)象是鉑化合物具有抗癌活性的必要條件。但后來發(fā)現(xiàn)，trans-DDP的一些類似物具有抗癌活性。這不僅推翻了過去的構(gòu)效關(guān)系理論，同時也促進了反式鉑化合物的研究。此外，反式鉑化合物對一些順鉑耐藥細胞具有更好的細胞毒性，如表2 所示[56]。對此，筆者課題組近年來研究了反式鉑和順鉑與蛋白質(zhì)或DNA 的作用機制[57-59]。實驗結(jié)果顯示，反式鉑與順鉑對蛋白質(zhì)具有不同的反應(yīng)活性和選擇性。

表2 反式鉑化合物對耐藥細胞的毒性[56]Table2 The toxicity of trans-platinumtodrug-resistant cells

2 鉑（Ⅳ）配合物

鉑（Ⅳ）配合物在進入細胞后，能夠被細胞內(nèi)的還原物質(zhì)（如谷胱甘肽等）還原，釋放順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等鉑（Ⅱ）配合物，因而被稱作前藥。不同于鉑（Ⅱ）配合物的平面四邊形結(jié)構(gòu)，鉑（Ⅳ）配合物是6 配位的八面體幾何構(gòu)型。因此與鉑（Ⅱ）配合物相比，增加了化學(xué)修飾的可能性，同時更便于調(diào)節(jié)其生物化學(xué)性能。還原激活后，鉑（Ⅳ）配合物轉(zhuǎn)變?yōu)殂K（Ⅱ）配合物[60]，配體隨之離開，發(fā)揮一系列生物活性功能。因此，與鉑（Ⅱ）配合物相比，鉑（Ⅳ）配合物具有一些明顯的優(yōu)勢：1）良好的穩(wěn)定性；2）與血漿中蛋白質(zhì)的副反應(yīng)少；3）易修飾以增加生物活性。目前已有若干鉑（Ⅳ）配合物（15～18）進入臨床試驗階段[61-64]。

2.1 具有靶向配體的鉑（Ⅳ）配合物

與鉑（Ⅱ）配合物類似，提高靶向性同樣能夠增加鉑（Ⅳ）配合物的細胞毒性，且因鉑（Ⅳ）配合物更容易利用軸向配位修飾配體，使得靶向基團的引入更加便捷。

氯離子通道蛋白在多種腫瘤細胞膜上過表達，基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用[65]，兩者都具有成為癌癥治療靶點的潛在價值。氯毒素由36個氨基酸組成，能夠與氯離子通道蛋白和MMP-2 鍵合[66]，從而抑制它們的活性。結(jié)合以上研究基礎(chǔ)，研究人員開始嘗試將氯毒素作為靶向配體應(yīng)用于腫瘤治療，合成了氯毒素-鉑（Ⅳ）配合物（19）。細胞毒性結(jié)果顯示，化合物19對HeLa 細胞的IC50為順鉑的4.3倍，未修飾氯毒素的鉑（Ⅳ）配合物的IC50為順鉑的200 倍，表明氯毒素的修飾顯著提高了鉑（Ⅳ）配合物的細胞毒性。

基于瓦爾堡效應(yīng)，葡萄糖受體在腫瘤細胞中大量過表達[67]?；衔?0是首次報道的一類糖類鉑（Ⅳ）配合物之一。研究發(fā)現(xiàn)，化合物20的細胞攝取量分別是奧沙利鉑和順鉑的2.8和7.9倍；DNA 鉑化量分別是奧沙利鉑和順鉑的3.6 和3.1 倍。流式細胞分析結(jié)果表明化合物20能夠有效促使腫瘤細胞進入停滯期，并誘導(dǎo)細胞凋亡，其體內(nèi)抗腫瘤活性更是能達到奧沙利鉑的4倍之高[68]。維生素是一種細胞生長促進劑，并在細胞信號通路以及基因調(diào)節(jié)中扮演著重要角色[69]。與維生素相關(guān)的多種受體普遍在腫瘤細胞表面過表達[70]。近年來，已有報道證實多種維生素（如維生素H、維生素B7）在腫瘤細胞中的攝取量明顯高于正常細胞[71]。因此，將維生素作為鉑（Ⅳ）配體有望得到潛在的靶向抗癌化合物，如用作靶向細胞生長抑制劑的生物素鉑（21～22）[72]。研究結(jié)果顯示，化合物21和22在乳腺癌MCF-7細胞中的細胞攝取量分別是順鉑的1.5和1.8倍；在乳腺癌MDA-MB-231細胞中，細胞攝取量分別是順鉑的2.2和2.7倍；而在正常乳腺上皮細胞MCF-10A/vector 中的細胞攝取量僅為順鉑的2/5和1/2。在72h 的細胞毒性實驗中，化合物21對乳腺癌細胞的IC50（MCF-7：10μmol · L-1；MDA-MB-231：12μmol·L-1）與順鉑相當(dāng)（MCF-7：9μmol · L-1）或更低（MDA-MB-231：40μmol · L-1）；但對正常乳腺上皮細胞MCF-10A/vector 的IC50（30 μmol · L-1）則明顯高于順鉑（7μmol · L-1）。

2.2 以臨床藥物為配體的鉑（Ⅳ）配合物

阿司匹林是一種應(yīng)用廣泛的非甾體類藥物，通過抑制環(huán)氧化酶1（COX-1）和環(huán)氧化酶2（COX-2）的活性發(fā)揮退熱、鎮(zhèn)痛以及抗炎的作用。盡管目前阿司匹林的抗癌機制并不明確，但已有研究提出其能夠調(diào)節(jié)抗凋亡基因Cox-2和Bcl-2的表達并參與抑制血小板的激活[73]。此外，阿司匹林還能夠減少順鉑所產(chǎn)生的副作用，例如耳毒性和腎毒性[74]。筆者課題組在2012年設(shè)計合成了阿司匹林鉑（23），之后與其他課題組相繼報道了相關(guān)研究結(jié)果[75-76]。結(jié)果顯示，在HeLa 細胞中，化合物23的細胞攝取量分別是順鉑的3.2倍和oxoplatin（24）的8.4 倍，DNA 鉑化量是順鉑的2.2倍和oxoplatin 的8.3倍（見圖1）；誘導(dǎo)細胞凋亡的比例（43.76%）為順鉑（13.7%）的3.2 倍和oxoplatin（8.03%）的5.4 倍。此外，在HeLa 細胞中，化合物23的IC50僅為順鉑的1/10（0.45μmol · L-1/4.51μmol · L-1）；在MCF-7、HepG2、A549細胞和A549順鉑耐藥細胞中該比例分別為1/3.26、1/5.56、1/1.13和1/5.48，可見其優(yōu)越的抗腫瘤活性。荷瘤小鼠實驗結(jié)果顯示，在0.5和2mg · kg-1劑量下，化合物23實驗組小鼠腫瘤體積和腫瘤質(zhì)量均小于順鉑實驗組，相對體質(zhì)量（治療后與治療前體質(zhì)量之比）則高于順鉑實驗組，表明與順鉑相比，化合物23對腫瘤生長的抑制效果更好，且毒副作用更低（見圖2）。免疫組化結(jié)果顯示，化合物23能夠有效誘導(dǎo)腫瘤組織的細胞凋亡，但避免了順鉑所導(dǎo)致的腎臟的損傷。進一步的機制研究顯示，由于非甾體抗炎藥具有與腫瘤相關(guān)的作用靶點，可以通過鉑類藥物與非甾體抗炎藥物的偶聯(lián)獲得協(xié)同作用，因此該研究為設(shè)計新型鉑（Ⅳ）配合物提供了新的思路。

圖1 阿司匹林鉑、順鉑和oxoplatin的細胞攝取量(A)和DNA 鉑化量(B)比較[75]Figure 1 Comparison of cellular uptake (A)and DNA platination(B) of asplatin, cisplatin and oxoplatin[75]

圖2 阿司匹林鉑和順鉑的抗腫瘤治療效果比較[75]Figure2 Comparison of the anti-tumor effects of asplatin and cisplatin[75]

克服腫瘤細胞對順鉑及其類似物的耐藥性是鉑類藥物研究的巨大挑戰(zhàn)，其中谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）是產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵因素之一[77]。研究發(fā)現(xiàn)GST-π 同工酶在多種順鉑耐藥細胞中過表達，抑制相關(guān)酶的活性有望逆轉(zhuǎn)鉑類藥物的耐藥[78]。利尿酸（EA）是臨床常用的利尿劑，對GST 有抑制作用[79]。以EA 為配體的鉑（Ⅳ）配合物（25）[80]，對MCF-7細胞的毒性（IC50=32μmol · L-1）明顯高于順鉑（IC50＞ 80μmol · L-1）；其在A549細胞中的攝取量是順鉑的10倍，細胞毒性結(jié)果同樣高于順鉑。丙基戊酸（VA）是臨床上用于抗癲癇和抗痙攣的藥物[81]，是組蛋白去乙?；福℉ADC）抑制劑[82]。組蛋白乙酰化的失衡與癌癥發(fā)生密切相關(guān)，因此將VA 作為配體設(shè)計的鉑（Ⅳ）配合物（26）具有良好的抗腫瘤活性；研究表明，在5mmol · L-1維生素C存在條件下，2.5mmol · L-1化合物26對HADC的抑制率達70.2%；將化合物26和oxoplatin 分別處理BCap-37細胞24h，結(jié)果顯示化合物26的細胞攝取量達到126.1ng · 10-7個，是oxoplatin（4.7 ng · 10-7個）的27倍；此外，其在A549、BCap-37、SKOV-3和HepG2細胞中都表現(xiàn)出優(yōu)越的細胞毒性（IC50分別為0.15、0.2、0.17 和0.14μmol · L-1）[83]。氯尼達明（LND）是一種抗腫瘤藥物，通過抑制己糖磷酸激酶的活性殺傷腫瘤細胞[84]。有文獻報道，LND能夠有效提高順鉑的化療效果[85]。利用LND作為軸向配體所設(shè)計合成的化合物27[86]對MCF、A549、U87細胞的毒性低于順鉑[IC50（μmol · L-1）：9.86vs4.94、16.67vs6.48、6.07vs4.96]；而對于LNCaP、HCT-116細胞，比順鉑的效果更好[IC50（μmol · L-1）：6.80vs12.42、3.14vs4.13]。吲哚美辛是臨床常用的抗炎藥物，能夠抑制COX-2 的表達。利用吲哚美辛作為軸向配體，設(shè)計合成的化合物28在HCT-116、HepG-2、PC-3和SGC7901 順鉑耐藥細胞中表現(xiàn)出比順鉑更高的細胞毒性[87]。

2.3 其他生物活性配體的鉑（Ⅳ）化合物

二氯乙酸鹽（DCA）能夠?qū)⒛[瘤細胞的代謝過程從糖酵解向氧化磷酸化轉(zhuǎn)化[88]，同時降低線粒體膜電位，增加線粒體膜的通透性，促進腫瘤細胞的程序性壞死[89]。作用機制研究表明：DCA 結(jié)合的鉑（Ⅳ）配合物（29）具有雙模態(tài)殺死癌細胞的能力，既通過Pt 結(jié)合DNA 抑制轉(zhuǎn)錄，又通過DCA使線粒體發(fā)生紊亂釋放細胞色素C[90]。P53是具有腫瘤抑制作用的重要蛋白，查爾酮能夠抑制P53與其負調(diào)節(jié)蛋白（MDM2）的相互作用。以查爾酮為配體的鉑（Ⅳ）配合物（30）在細胞內(nèi)被還原活化后，既能夠結(jié)合DNA 誘導(dǎo)細胞凋亡，又可以促進P53通路，增強抗腫瘤活性[91]。研究顯示，化合物30 處理后的細胞，p53的表達量遠高于順鉑對照組。同時，對于p53野生型HCT-116細胞，化合物30的細胞毒性（IC50=0.8μmol · L-1）是順鉑（IC50=8.3 μmol · L-1）的10 倍；而對于p53突變型HL-60 細胞，其細胞毒性僅為順鉑的1.1倍。核苷酸剪切修復(fù)（NER）是細胞中普遍存在的DNA 損傷修復(fù)模式，鉑類藥物對于NER 缺失的腫瘤細胞具有更高的敏感性[92]。將NER 抑制劑作為配體設(shè)計的鉑（Ⅳ）配合物（31）[93]對A2780和A549細胞的毒性是順鉑的6和34 倍；而對于順鉑耐藥的A2780R 和A549R 細胞，該化合物的細胞毒性是順鉑的17 和88 倍。這充分表明化合物31 能夠有效克服腫瘤細胞對鉑類化合物的耐藥性。

2.4 其他功能配體鉑（Ⅳ）配合物

與鉑（Ⅱ）配合物類似，鉑（Ⅳ）也能夠與光敏劑結(jié)合，以實現(xiàn)化療與PDT聯(lián)合治療的目的。焦脫鎂葉綠素（PPA）是由葉綠素分子脫去鎂離子后進一步水解而形成的化合物，因其毒性低、光敏活性強而被用于腫瘤的熒光定位和光敏治療。PPA 與四價奧沙利鉑結(jié)合的化合物32[45]，在650nm 激光照射下能夠高效產(chǎn)生單線態(tài)氧，對癌細胞的光毒性是奧沙利鉑的186倍，在體內(nèi)也具有顯著的抗腫瘤作用。

3 結(jié)語

目前，鉑類配合物雖然因毒副作用和耐藥性在應(yīng)用和發(fā)展上受到一定的限制，但仍是臨床上使用的一線抗癌藥物。因此，不斷尋找和設(shè)計具有更高抗癌活性、毒副作用小、無交叉耐藥性的新型鉑類配合物，始終是這一領(lǐng)域的研究熱點。作為新一代的鉑類抗腫瘤藥物，鉑（Ⅳ）配合物近年來引起國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。鉑（Ⅳ）配合物具有八面體的空間配位結(jié)構(gòu)，既增強了配合物的惰性，降低其在體內(nèi)輸送過程中的毒副作用，又為結(jié)構(gòu)修飾提供了便利。最近的研究表明，與單一藥物治療相比，聯(lián)合療法有望發(fā)揮協(xié)同作用，增強腫瘤的治療效果。這一思路有望指導(dǎo)鉑（Ⅳ）配合物取得長足的進步。此外，隨著納米生物醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，納米藥物的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化取得巨大進展。Regulon 公司的順鉑脂質(zhì)體項目（Lipoplatin）也已進入Ⅲ期臨床研究。納米制劑，尤其具有聯(lián)合治療或診療功能的納米制劑，有望為下一代鉑類藥物的開發(fā)提供新的動力。