早期持續(xù)腰大池引流聯(lián)合尼莫地平對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后腦血管痙攣的影響

沈 育，徐春林，程小志，何星河，張 帥，陳 鑫

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysms subarachnoid hemorrhage， aSAH)是因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂引起的神經(jīng)外科急危重癥，目前認(rèn)為影響該病轉(zhuǎn)歸的主要因素包括直接損傷、再出血和腦血管痙攣(cerebral vasospasm， CVS)；2016年《中國(guó)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血診療指導(dǎo)規(guī)范》建議對(duì)明確診斷的aSAH患者及早行開(kāi)顱或介入治療，可降低再次出血風(fēng)險(xiǎn)并改善預(yù)后[1-2]。CVS是aSAH常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生率為23.02%～51.69%，可引起遲發(fā)性腦缺血并繼發(fā)腦梗死、腦積水及腦疝等不良事件，故CVS防治是現(xiàn)階段aSAH治療需要解決的重點(diǎn)和難題[3-4]。早期腰大池持續(xù)引流是清除aSAH患者蛛網(wǎng)膜下腔積血及其代謝產(chǎn)物的有效方法，可減少患者并發(fā)癥從而改善預(yù)后[5]。尼莫地平是臨床常用鈣離子拮抗劑，可通過(guò)血腦屏障并改善微循環(huán)，減少蛛網(wǎng)膜下腔出血患者CVS發(fā)生，同時(shí)還有助于緩解高血壓和頭痛等缺血癥狀[6]。本研究主要探討早期持續(xù)腰大池引流聯(lián)合尼莫地平對(duì)aSAH患者術(shù)后CVS發(fā)生情況的影響，旨在為提升aSAH治療水平和改善預(yù)后提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)等影像學(xué)檢查證實(shí)為aSAH；首次發(fā)病且24 h內(nèi)入院；發(fā)病48 h內(nèi)行動(dòng)脈瘤栓塞等血管內(nèi)治療；年齡30～80歲；患者或家屬知曉本研究并簽署同意書(shū)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病；伴顱內(nèi)感染、出血或腫瘤等疾病史；發(fā)病48 h后擇期手術(shù)治療者； Hunt-Hess分級(jí)Ⅴ級(jí)；依從性較差或中途自行出院者；臨床資料保存不完整者。

1.2一般資料 選取2016年12月—2018年12月我院收治的aSAH患者87例為研究對(duì)象。根據(jù)治療方案不同分為觀察組46例和對(duì)照組41例。觀察組男21例，女25例；年齡42～78(64.27±8.79)歲，發(fā)病時(shí)間1～23(7.04±2.16)h；Hunt-Hess分級(jí)[7]：Ⅱ級(jí)9例，Ⅲ級(jí)23例，Ⅳ級(jí)14例；Fisher分級(jí)：2級(jí)11例，3級(jí)17例，4級(jí)18例。對(duì)照組男23例，女18例；年齡46～75(62.93±8.45)歲；發(fā)病時(shí)間1～21 (6.83±2.09)h；Hunt-Hess分級(jí)：Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ級(jí)19例，Ⅳ級(jí)12例；Fisher分級(jí)：2級(jí)8例，3級(jí)13例，4級(jí)20例。2組性別、年齡、分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1常規(guī)治療：2組患者入院后完善相關(guān)檢查，并于48 h內(nèi)在全麻下采用顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)或夾閉術(shù)進(jìn)行干預(yù)，術(shù)后常規(guī)給予利尿脫水、升高血壓、擴(kuò)充血容量及預(yù)防上消化道出血等對(duì)癥支持治療，同時(shí)給予尼莫地平注射液(青島金峰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20066308)50 ml加入生理鹽水250 ml，靜脈滴注，1/d，連續(xù)用藥14 d，緩解血管痙攣。

1.3.2對(duì)照組：在一般治療基礎(chǔ)上根據(jù)患者具體情況進(jìn)行單次或多次腰椎穿刺放出血性腦脊液，每次20～40 ml。

1.3.3觀察組：在一般治療基礎(chǔ)上于腰椎3～4間隙或腰椎4～5間隙實(shí)施腰大池置管持續(xù)引流術(shù)，根據(jù)顱內(nèi)壓和引流速度調(diào)整引流管高度并控制腦脊液緩慢勻速滴出，引流量為200～350 ml/d，引流時(shí)間為7～10 d；至頭顱CT顯示蛛網(wǎng)膜下腔積血消失，腦脊液和血生化等指標(biāo)基本恢復(fù)正常后拔除引流裝置。期間如引流管堵塞發(fā)生堵塞可給予尿激酶1～2萬(wàn)U沖洗管道。2組均在治療6個(gè)月時(shí)隨訪，評(píng)價(jià)療效和預(yù)后。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1腦脊液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：采集2組術(shù)后1、3、7和14 d腦脊液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查并記錄紅細(xì)胞數(shù)值。

1.4.2血清炎性因子：采集2組術(shù)后1、14 d晨起外周靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min后取上清-80℃保存，采用ELISA法(北京晶美試劑公司)檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-8(IL-8)表達(dá)水平，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求完成。

1.4.3CT灌注成像(CTP)參數(shù)：2組分別于術(shù)后第1、7 d采用Siemens Somatom definition CT掃描儀進(jìn)行檢查，掃描參數(shù)管電壓80 kV、管電流250 mA，層厚10 mm，視野范圍200 mm×200 mm，所用對(duì)比劑為碘帕醇(370 mg/ml)，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Syngo Neuro PBV軟件進(jìn)行分析處理，選擇感興趣區(qū)域計(jì)算腦血容量(CBV)、腦血流量(CBF)、對(duì)比劑達(dá)峰時(shí)間(TTP)及對(duì)比劑平均通過(guò)時(shí)間(MTT)等參數(shù)。

1.4.4并發(fā)癥及預(yù)后評(píng)估：觀察并記錄2組術(shù)后顱內(nèi)感染、腦積水[8]、CVS[9]及癲癇等并發(fā)癥發(fā)生情況。采用Glasgow預(yù)后評(píng)分(GOS)[10]評(píng)估2組患者術(shù)后6個(gè)月時(shí)康復(fù)情況，得分為1～5分，其中4分和5分表示預(yù)后良好。

2 結(jié)果

2.1術(shù)后腦脊液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 2組術(shù)后1、3、7、14 d腦脊液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組術(shù)后3、7、14 d時(shí)腦脊液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組aSAH患者術(shù)后腦脊液紅細(xì)胞數(shù)值比較

注：對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上酌情進(jìn)行腰椎穿刺治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上實(shí)施腰大池持續(xù)引流；aSAH為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；與術(shù)后1 d比較，aP<0.05；與術(shù)后3 d比較，cP<0.05；與術(shù)后7 d比較，eP<0.05；與對(duì)照組比較，gP<0.05

2.2術(shù)后血清炎性因子水平比較 與術(shù)后1 d比較，2組術(shù)后14 d 血清VEGF、TNF-α和IL-8水平顯著降低，且觀察組上述指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組aSAH患者術(shù)后血清炎性因子水平比較

注：對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上酌情進(jìn)行腰椎穿刺治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上實(shí)施腰大池持續(xù)引流；aSAH為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，TNF-α腫瘤壞死因子-α，IL-8為白介素-8；與術(shù)后1 d比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.3術(shù)后CTP參數(shù)比較 術(shù)后14 d，2組CTP參數(shù)中CBV和CBF明顯降低，但觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；TTP和MTT明顯升高，但觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組aSAH患者術(shù)后CTP參數(shù)比較

注：對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上酌情進(jìn)行腰椎穿刺治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上實(shí)施腰大池持續(xù)引流；aSAH為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，CBV為腦血容量，CBF為腦血流量，TTP為對(duì)比劑達(dá)峰時(shí)間，MTT為對(duì)比劑平均通過(guò)時(shí)間；與術(shù)后1 d比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.4術(shù)后并發(fā)癥比較 觀察組顱內(nèi)感染、癲癇發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組腦積水及CVS發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5GOS評(píng)分比較 術(shù)后6個(gè)月時(shí)，觀察組GOS評(píng)分及總良好率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

3 討論

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是因高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化或動(dòng)脈炎等因素導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)脈血管壁異常膨隆，破裂出血時(shí)常表現(xiàn)為劇烈頭痛、嘔吐及意識(shí)障礙等典型癥狀，并可能造成嚴(yán)重預(yù)后不良[11]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，aSAH在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中占30.00%～83.99%，病死率達(dá)45%左右，且存活aSAH患者常遺留不同程度神經(jīng)功能損害[9,12]。隨著動(dòng)脈瘤栓塞等介入治療技術(shù)進(jìn)步和材料發(fā)展，適應(yīng)證范圍不斷推廣，使顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療水平明顯提升，但CVS等并發(fā)癥防治形勢(shì)仍不容樂(lè)觀[13]。

表4 2組aSAH患者術(shù)后并發(fā)癥比較[例(%)]

注：對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上酌情進(jìn)行腰椎穿刺治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上實(shí)施腰大池持續(xù)引流；aSAH為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，CVS為腦血管痙攣；與對(duì)照組比較，aP<0.05

表5 2組aSAH患者術(shù)后6個(gè)月GOS評(píng)分比較[例(%)]

注：對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上酌情進(jìn)行腰椎穿刺治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上實(shí)施腰大池持續(xù)引流；aSAH為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，GOS評(píng)分為Glasgow預(yù)后評(píng)分；與對(duì)照組比較，aP<0.05

臨床關(guān)于aSAH術(shù)后CVS的發(fā)生機(jī)制目前已基本達(dá)成共識(shí)：蛛網(wǎng)膜下腔積血中紅細(xì)胞崩解可釋放大量細(xì)胞因子、黏附分子及補(bǔ)體等各種炎性介質(zhì)，激活炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并刺激腦膜和血管，造成CVS、腦積水及腦梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥[14]。鈣離子超載是CVS發(fā)生基本環(huán)節(jié)和引起遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的重要原因。尼莫地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可透過(guò)血腦屏障并選擇性作用于腦血管平滑肌，通過(guò)抑制L-型鈣離子通道和激發(fā)Na+-K+-ATP酶活性兩種途徑降低胞內(nèi)鈣離子水平而阻止平滑肌收縮；同時(shí)尼莫地平還可調(diào)節(jié)鈣離子相關(guān)神經(jīng)元和腦血管受體作用來(lái)增強(qiáng)腦組織缺血耐受能力，減輕神經(jīng)元功能損傷[15-16]。尼莫地平用于aSAH術(shù)后輔助治療可一定程度防止CVS發(fā)生，但仍難以從根本上阻止蛛網(wǎng)膜下腔積血及其代謝產(chǎn)物造成的腦組織繼發(fā)性免疫炎癥損傷，實(shí)施腰椎穿刺或腰大池引流等措施快速減少腦脊液中紅細(xì)胞數(shù)量，是預(yù)防CVS發(fā)生最有效的途徑[17-18]。本研究結(jié)果顯示，2組術(shù)后腦脊液紅細(xì)胞數(shù)值均逐漸降低，且觀察組術(shù)后3、7、14 d時(shí)腦脊液紅細(xì)胞數(shù)值明顯低于對(duì)照組，表明觀察組腦脊液紅細(xì)胞減少速度明顯快于對(duì)照組，其原因可能為腰大池持續(xù)引流腦脊液每日引流量較大，從而刺激脈絡(luò)膜形成新鮮腦脊液，產(chǎn)生稀釋和沖洗血性腦脊液的作用，促進(jìn)紅細(xì)胞及代謝產(chǎn)物排出。

炎性反應(yīng)在CVS發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用，TNF-α和IL-8均是炎癥反應(yīng)重要誘導(dǎo)因子，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞透過(guò)血管內(nèi)皮并向血管外膜聚集，刺激平滑肌細(xì)胞和血管壁增生，引起平滑肌攣縮和管腔狹窄，導(dǎo)致相應(yīng)部位腦組織灌注不足，從而使VEGF代償性釋放增加[19]。本研究結(jié)果顯示，2組術(shù)后14 d時(shí)血清VEGF、TNF-α和IL-8水平明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，表明兩種治療方案均可減少炎性因子釋放，且觀察組治療方案更有利于促進(jìn)血清炎性因子水平降低，其中尼莫地平通過(guò)抑制血管收縮而改善腦組織缺血癥狀，腰大池持續(xù)引流則促進(jìn)腦脊液更新和紅細(xì)胞排出。

CTP是評(píng)價(jià)腦血流動(dòng)力學(xué)變化的可靠方法，可為CVS和腦缺血診斷提供定性和定量參考信息，當(dāng)CVS發(fā)生時(shí)，病變血管支配區(qū)域CBV和CBF降低，TTP和MTT延長(zhǎng)[20]。本研究結(jié)果顯示，2組術(shù)后14 d時(shí)，CTP參數(shù)中CBV和CBF明顯降低，且觀察組明顯高于對(duì)照組，TTP和MTT明顯升高，且觀察組明顯低于對(duì)照組。證實(shí)腰大池持續(xù)引流聯(lián)合尼莫地平用于aSAH術(shù)后治療可改善微循環(huán)和腦組織灌注水平，對(duì)防止CVS發(fā)生具有重要意義。本研究中觀察組腦積水和CVS發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，表明腰大池持續(xù)引流聯(lián)合尼莫地平對(duì)防止aSAH術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生較腰椎穿刺聯(lián)合尼莫地平具有明顯優(yōu)勢(shì)；其主要原因?yàn)檠蟪爻掷m(xù)引流每日引流出的腦脊液量較大，可利用腦脊液自然循環(huán)加快蛛網(wǎng)膜下腔積血清除速度，減輕紅細(xì)胞及其代謝產(chǎn)物對(duì)腦血管和腦組織的刺激損傷，減輕炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)和缺血缺氧狀態(tài)，從而降低CVS發(fā)生率；可減輕血紅蛋白分解產(chǎn)物和炎癥反應(yīng)造成蛛網(wǎng)膜下腔粘連，促進(jìn)腦脊液循環(huán)和吸收，因此對(duì)防止腦積水發(fā)生也具有良好作用。此外，本研究2組患者隨訪6個(gè)月時(shí)預(yù)后情況顯示，觀察組GOS評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，且預(yù)后良好率也具有明顯優(yōu)勢(shì)，表明腰大池持續(xù)引流聯(lián)合尼莫地平對(duì)改善患者預(yù)后具有積極作用，其原因與該組炎癥反應(yīng)減輕，微循環(huán)改善和并發(fā)癥較少關(guān)系密切。

綜上所述，腰大池持續(xù)引流聯(lián)合尼莫地平用于aSAH術(shù)后治療可促進(jìn)腦脊液中紅細(xì)胞清除和腦脊液循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)和腦組織灌注，減少CVS等并發(fā)癥發(fā)生，改善患者預(yù)后。