達(dá)格列凈聯(lián)合甘精胰島素及門冬胰島素對(duì)2型糖尿病血糖控制不佳患者血糖波動(dòng)的影響

涂晶晶 唐建東 張維 張媛媛 王景紅 馬澤立

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院高新院區(qū)內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450007)

糖尿病患者理想的血糖控制不僅要糖化血紅蛋白(HbA1c)達(dá)標(biāo)，還應(yīng)盡可能減少血糖波動(dòng)的幅度。血糖波動(dòng)對(duì)于糖尿病慢性并發(fā)癥的危害甚至比持續(xù)性高血糖更嚴(yán)重。血糖波動(dòng)與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)〔1〕。達(dá)格列凈是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)2抑制劑，通過(guò)減少腎小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收達(dá)到降低血糖效果。短期的臨床研究結(jié)果顯示其不僅可以降低血糖、還能降低體重、血壓、尿酸等多種心血管危險(xiǎn)因素，而且低血糖發(fā)生率很低〔2〕。本研究擬探討達(dá)格列凈聯(lián)合甘精及門冬胰島素對(duì)血糖控制不佳的2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2017年9月至2018年11月確診的符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的56例患者，其中男32例，女24例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)HbA1c>7%。(3)血清肌酐正常；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)較正常值上限高出2倍以下。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病患者；(2)入院前3個(gè)月內(nèi)有急性感染、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)的患者；(3)腦梗死、腦出血等急性腦血管病變；(4)特殊類型糖尿病、腫瘤；(5)婦娠、哺乳者。研究對(duì)象均知情同意，隨機(jī)分為達(dá)格列凈組和對(duì)照組各28例。

1.2方法 (1)符合條件入組的56例患者均在入院后由營(yíng)養(yǎng)師給予糖尿病飲食指導(dǎo)，停用之前降糖藥物，并采集患者的一般信息，包括年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、病程、既往用藥史、HbA1c、血壓、血脂等。對(duì)照組給予甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療，胰島素起始劑量按照0.4～0.6 U/(kg·d)，其中甘精胰島素用量占30%，分配于三餐前；達(dá)格列凈組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈10 mg/d(阿斯利康公司)，早餐前口服。入院后監(jiān)測(cè)三餐前后及夜間1點(diǎn)的血糖，并根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整胰島素用量，空腹血糖(FPG)<7 mmol/L和餐后2 h血糖(2 h BG)<10 mmol/L認(rèn)定為血糖達(dá)標(biāo)。任何一時(shí)間點(diǎn)的血糖<4.0 mmol/L認(rèn)定為低血糖。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組入院后第2天及治療1 w后血糖波動(dòng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)：(1)平均血糖(MBG)：反映全天平均血糖水平；(2)血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)：反映總體偏離平均血糖值的程度；(3)最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)：最大和最小血糖值之差，用來(lái)評(píng)價(jià)最大血糖波動(dòng)的幅度；(4)餐后血糖波動(dòng)幅度(PPGE)：三餐后2 h血糖與其相應(yīng)餐前血糖差值絕對(duì)值的平均值，用來(lái)評(píng)估餐后血糖的波動(dòng)幅度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組資料比較 兩組年齡、性別、BMI、舒張壓(SBP)、收縮壓(DBP)、FPG、HbA1c、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、MBG、SDBG、LAGE、PPGE比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組治療后各點(diǎn)血糖、血糖波動(dòng)指標(biāo)、胰島素用量及低血糖事件比較 兩組治療后各點(diǎn)血糖及血糖波動(dòng)指標(biāo)均較治療前顯著下降(P<0.05，P<0.01,P<0.001)。治療后，達(dá)格列凈組各血糖波動(dòng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2、3。達(dá)格列凈組胰島素用量〔(35.8±11.7)U/(kg·d)〕,顯著低于對(duì)照組〔(48.6±10.3)U/(kg·d),t=3.841，P=0.001〕。治療后兩組均無(wú)低血糖事件。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組治療前后各點(diǎn)血糖控制情況

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；下表同

表3 兩組治療前后血糖波動(dòng)指標(biāo)比較

3 討 論

血糖波動(dòng)是導(dǎo)致血管損傷的重要指標(biāo)之一，對(duì)血管的損傷大于長(zhǎng)期高糖狀態(tài)〔3〕，血糖波動(dòng)通過(guò)激活氧化應(yīng)激通路，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，加劇慢性炎癥狀態(tài)等造成血管損傷，增加糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔4〕，薈萃分析提示，血糖波動(dòng)與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)〔5〕。

達(dá)格列凈是SGLT-2抑制劑，通過(guò)減少腎小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，從而增加尿糖、尿鈉和水分的排出以降低血糖和容量負(fù)荷〔2〕。這種降糖機(jī)制并不依賴于胰島素的分泌及作用。達(dá)格列凈不僅可以降低血糖、還可減輕患者BMI，減少腰圍和改善多種代謝指標(biāo)，從而有效地改善2型糖尿病的代謝異常指標(biāo)和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)〔6，7〕。另外，研究證實(shí)，達(dá)格列凈能夠有效降低血糖且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)〔8.9〕，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療能有效改善患者的血糖波動(dòng)〔10〕。

達(dá)格列凈通過(guò)抑制近端腎小管葡萄糖的吸收促進(jìn)尿糖的排泄而降低血糖，達(dá)格列凈通過(guò)尿液排糖，單獨(dú)使用極少發(fā)生低血糖事件〔11〕。Yang等〔12，13〕研究證實(shí)，達(dá)格列凈對(duì)亞洲2型糖尿病患者治療的有效性及耐受性良好。對(duì)于胰島素聯(lián)合或不聯(lián)合口服藥治療血糖控制不佳的亞洲2型糖尿病患者，加用達(dá)格列凈后，較安慰劑組相比，可以進(jìn)一步改善血糖控制，并有減重、降壓等作用，同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。還有在1型糖尿病患者中的研究證實(shí)〔14〕，達(dá)格列凈可以減少全天平均血糖波動(dòng)幅度，減少每日胰島素的總劑量，提示在胰島功能很差的糖尿病患者中，應(yīng)用達(dá)格列凈更重要的是降低血糖波動(dòng)。

本研究結(jié)果提示達(dá)格列凈聯(lián)合甘精及門冬胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，能有效改善患者的血糖波動(dòng)。推測(cè)原因可能在于達(dá)格列凈在降低血糖方面，不依賴胰島素發(fā)揮作用，通過(guò)尿糖排泄的增加使血糖下降，尤其是餐后血糖的下降，從而可以平穩(wěn)血糖波動(dòng)。另外因?yàn)檠堑慕档投鴾p少內(nèi)源性胰島素的分泌量，可以降低外源性胰島素的用量，同時(shí)它不僅不會(huì)影響胰島素分泌，有可能會(huì)增加胰高血糖素的作用，通過(guò)改善胰腺α細(xì)胞的敏感性調(diào)控血糖波動(dòng)，減少低血糖的發(fā)生〔15〕。

總之，較單用胰島素治療，達(dá)格列凈聯(lián)合甘精及門冬胰島素治療2型糖尿病血糖控制不佳的患者，能進(jìn)一步降低血糖、改善血糖波動(dòng)，減少胰島素用量，并不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，是一種比較優(yōu)化的降糖方案。但是，該研究由于樣本量偏少，還需更大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究提供更多的證據(jù)支持。