抵抗素樣分子-β與老年患者頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性

王本孝 王俊珺 王鵬 劉建魁 牛祥

(皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院 蚌埠醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 宿州 234011)

缺血性腦卒中是臨床中常見的一種腦血管疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率及高病死率特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅我國中老年患者的生命安?！?〕。頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)斑塊形成及易損結(jié)構(gòu)是誘發(fā)腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，及時(shí)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、時(shí)控制病情發(fā)展意義重大〔2〕。動(dòng)脈粥樣硬化病變初期為動(dòng)脈管壁內(nèi)中膜厚度增加，最終在諸多因素影響下發(fā)展為斑塊，而其中易損傷型斑塊具有薄的纖維帽、膠原纖維減少、大的脂核、細(xì)胞因子增加、巨噬細(xì)胞活性增加及多重炎癥因子增加等特征，且炎癥反應(yīng)與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)〔3,4〕。因此臨床如何有效控制機(jī)體炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊成為近年來缺血性腦卒中疾病研究的熱點(diǎn)問題。抵抗素樣分子(RELM)-β是一種抵抗素相關(guān)蛋白，研究發(fā)現(xiàn)RELM-β在人體心、肺、腎等臟器中的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞中均有表達(dá)，并參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，且RELM-β與高脂血癥及糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，而高脂血癥及糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素〔5,6〕。因此RELM-β是重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，但目前臨床中針對(duì)RELM-β與CAS及斑塊穩(wěn)定性相關(guān)性研究較少。本研究分析RELM-β與老年患者CAS及斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析蚌埠醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院2019年1～6月收治的102例住院老年患者臨床資料，其中男54例，女48例；年齡60～78歲，平均年齡(68.04±6.64)歲。采用美國GE公司生產(chǎn)的LOGIQ彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行頸部超聲檢查，探頭頻率為7.5～10.0 MHz，測定頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)值，CAS斑塊診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕：IMT≥1.3 mm則為斑塊形成。根據(jù)超聲特定將其分為均質(zhì)的低回聲脂質(zhì)型軟斑塊、均質(zhì)等回聲的纖維型斑塊、均質(zhì)強(qiáng)回聲或伴聲影鈣化型硬斑塊、不均質(zhì)回聲潰瘍型混合斑塊4類，其中纖維型斑塊和鈣化型斑塊均為穩(wěn)定斑塊，而混合斑塊及軟斑塊為不穩(wěn)定斑塊。以上述為依據(jù)將無斑塊患者37例納入A組，將斑塊穩(wěn)定患者35例納入B組，將斑塊不穩(wěn)定患者30例納入C組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、感染性疾病等；②精神異常，不具認(rèn)知能力者；③合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤疾病者；④合并心源性、藥物、感染、腦血管畸形等疾病引起腦卒中者。本研究符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2研究方法 設(shè)計(jì)一般情況調(diào)查表，詳細(xì)記錄三組患者一般資料(性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史等)、血脂〔三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、炎癥因子〔白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)〕及RELM-β水平。(1)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國高血壓防治指南》〔8〕診斷標(biāo)準(zhǔn)：非同日靜息狀態(tài)下兩次血壓值即舒張壓≥90 mmHg或收縮壓≥140 mmHg；伴有高血壓史者，且長期服用降壓藥物者，血壓檢測<140/90 mmHg均診斷為高血壓。(2)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：在本次發(fā)病前明確糖尿病史，參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》〔9〕診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有典型癥狀“三多一少”，空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；沒有典型癥狀，僅空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；(3)實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)：于患者入院次日采集清晨空腹靜脈血4 ml，放置于干燥試管中，溫室放置2 h，3 000 r/min離心15 min后，取上清液，血脂、hs-CRP采用臨床檢驗(yàn)科全自動(dòng)生化分析儀檢測，檢測試劑盒由北京利德曼生化有限公司提供。(4)IL-6、IL-1β、RELM-β檢測：取備用血清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測IL-6、IL-1β、RELM-β 水平。

1.3觀察指標(biāo) 比較三組患者一般資料、血脂、炎癥因子及RELM-β水平，分析RELM-β水平與主要炎癥因子水平的相關(guān)性及RELM-β與老年患者頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、雙變量Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)、多元Logistic回歸。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 三組性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙史、TG、TC、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LDL-C比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2血清炎癥因子與RELM-β水平 C組血清RELM-β、IL-6、IL-1β、hs-CRP水平最高，其次為B組，A組最低，三組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 三組一般資料對(duì)比

表2 三組血清炎癥因子及RELM-β水平對(duì)比

2.3血清炎癥因子與RELM-β水平的相關(guān)性 CAS患者的血清RELM-β與IL-6、IL-1β、hs-CRP呈正相關(guān)(r=0.837、0.647、0.801，均P<0.001)，即血清RELM-β水平升高，炎癥因子IL-6、IL-1β、hs-CRP水平升高。

2.4血清RELM-β對(duì)老年CAS患者斑塊穩(wěn)定性的影響 將血清RELM-β作為因變量，將斑塊是否穩(wěn)定作為自變量，經(jīng)二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清RELM-β升高可能是誘發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的影響因素(OR=1.760，95%CI：1.322～2.342，P<0.001)。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化是一種因脂質(zhì)積累、平滑肌細(xì)胞增加及鈣化引起的動(dòng)脈內(nèi)膜損傷為主要特征的慢性疾病，炎癥伴隨動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)過程，是老年患者并發(fā)心腦血管疾病的重要基礎(chǔ)，而CAS是缺血性腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔10，11〕。從病理學(xué)解剖角度分析，CAS發(fā)展過程主要為4部分：(1)脂質(zhì)點(diǎn)：形成脂質(zhì)條紋；(2)斑塊前期：脂質(zhì)池尚未形成；(3)粥樣斑塊:脂質(zhì)池形成；(4)纖維斑塊期：纖維斑塊期會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈腔內(nèi)狹窄，繼發(fā)血管性病變，如斑塊破裂、斑塊內(nèi)出血、血栓〔12〕。粥樣硬化病變常累及頸動(dòng)脈，導(dǎo)致血管腔出現(xiàn)阻塞和狹窄，造成腦局部出現(xiàn)缺血缺氧性損傷或壞死，即為急性缺血性腦卒中，危及患者生命〔13，14〕。因此動(dòng)脈粥樣硬化及穩(wěn)定性在急性腦卒中疾病發(fā)病中扮演著重要角色。

近年來，隨著頸動(dòng)脈血管超聲成像技術(shù)不斷發(fā)展與應(yīng)用，使臨床中對(duì)CAS斑塊性狀有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，目前臨床中將其分為不穩(wěn)定行斑塊和穩(wěn)定斑塊兩種，其中不穩(wěn)定型斑塊諸多特征中一個(gè)較為突出的特點(diǎn)為炎癥細(xì)胞浸潤，如T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞等，表明炎癥反應(yīng)在維持斑塊穩(wěn)定性方面具有重要作用〔15〕。在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)均能夠檢測到IL-1β和IL-6的存在，而且在敲除IL-1β和IL-6的ApoE小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積及巨噬細(xì)胞含量均顯著，證實(shí)IL-1β和IL-6在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展中具有重要作用。IL-6、IL-1β、hs-CRP均為細(xì)胞炎癥因子，且IL-6、IL-1β在動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊中表達(dá)明顯增加，繼而誘導(dǎo)血管腔炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大斑塊面積，增加血管性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性，IL-6、IL-1β與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及發(fā)展密切相關(guān)。IL-6、IL-1β是一類具有多種功能的細(xì)胞因子，是機(jī)體內(nèi)炎癥及免疫反應(yīng)發(fā)生過程重要的介導(dǎo)物質(zhì)，主要由巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌而來，但T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤會(huì)誘發(fā)不穩(wěn)定性斑塊的發(fā)生及發(fā)展，因此IL-6、IL-1β水平增加會(huì)加重斑塊炎癥浸潤，促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊形成，降低其穩(wěn)定性。而RELM-β在心、肺、腎等多臟器中均有表達(dá)，尤其在巨噬細(xì)胞、IL-1β、T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞中表達(dá)尤為突出。有研究證實(shí)如孫鵬飛等〔16〕通過對(duì)小鼠研究證實(shí)RELM-β可通過感染炎性介質(zhì)IL-6、IL-1β釋放促進(jìn)易損斑塊形成及脫落。RELM-β可促進(jìn)胃腸內(nèi)炎癥反應(yīng)，但鮮有關(guān)于RELM-β與CAS及穩(wěn)定性的相關(guān)研究。本研究結(jié)果表明RELM-β水平與老年患者CAS及斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。分析其原因?yàn)榈退窖装Y環(huán)境，活化的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞會(huì)分泌大量RELM-β，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)循環(huán)RELM-β水平增加；此外，巨噬細(xì)胞可遷移至血管壁，導(dǎo)致局部RELM-β水平增加，而循環(huán)及局部RELM-β又作為一種效應(yīng)分子，可激活血管壁細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，誘發(fā)血管壁發(fā)生炎癥反應(yīng)，繼而促進(jìn)一系列AS的發(fā)生，并影響斑塊的穩(wěn)定性，增加斑塊脫落堵塞血管的風(fēng)險(xiǎn)〔17，18〕。

綜上所述，RELM-β水平與老年患者CAS及斑塊穩(wěn)定性顯著相關(guān)，RELM-β水平過高可導(dǎo)致CAS斑塊的不穩(wěn)定性，增加斑塊脫落、腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究仍有不足之處，如研究樣本量較少，血清各項(xiàng)指標(biāo)檢測均為患者入院后次日水平，未對(duì)患者治療后相關(guān)水平進(jìn)行檢測和對(duì)比分析，使研究數(shù)據(jù)結(jié)果可信度減低，日后應(yīng)增加研究樣本量，多時(shí)間段獲取血清水平，以提高研究數(shù)據(jù)的可信度。