二甲雙胍治療非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病的系統(tǒng)評價Δ

劉艷秋，王重娟，朱 著，李仲昆

(昆明市延安醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院藥學部，云南 昆明 650051)

非酒精性脂肪性肝病是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征[1]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，參與脂代謝，改善胰島素抵抗。2型糖尿病人群中，非酒精性脂肪性肝病患病率約為50%[2]；發(fā)病機制可能與代謝綜合征、血脂紊亂和胰島素抵抗等因素密切相關[3-5]。臨床上有許多使用二甲雙胍治療非酒精性脂肪性肝病(non alcoholic fatty liver disease，NAFLD)合并2型糖尿病的研究，但對其治療有效性的結論存在爭議。本研究旨在評估二甲雙胍治療NAFLD合并2型糖尿病的風險和效益，對二甲雙胍干預NAFLD的有效性和安全性提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：二甲雙胍治療NAFLD合并2型糖尿病相關的臨床隨機對照試驗；包括隨機方法不完全正確的臨床對照試驗。

1.1.2 研究對象：成人NAFLD合并2型糖尿病患者；年齡18～80歲；無論是否診斷為非酒精性脂肪性肝炎；無論是否合并其他疾?。恍詣e不限，種族不限。

1.1.3 干預措施：二甲雙胍組干預措施為使用二甲雙胍治療，伴或不伴生活方式干預；對照組干預措施為使用安慰劑或空白對照(未用藥組)或其他藥物治療(其他藥物組)，伴或不伴生活方式干預；給藥方式、劑量及療程不限。

1.1.4 結局指標：(1)主要結局指標，包括病死率[短期病死率(<1年)、中期病死率(1～5年)和長期病死率(>5年)]、肝細胞癌發(fā)生率、肝硬化發(fā)生率和嚴重不良反應發(fā)生率。(2)次要結局指標，包括肝臟組織學變化、不良反應發(fā)生情況和體重指數(shù)(BMI)。

1.1.5 排除標準：二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合治療的研究；使用任何藥物治療后再使用二甲雙胍的研究；研究人群中包括妊娠或哺乳期婦女；研究人群中包含<18歲的患者；摘要、綜述或譯文；相同人群的重復研究資料或重復發(fā)表的研究結果，擇一納入。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、EMBase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2017年12月。中文檢索詞包括“非酒精性脂肪性肝病”“二甲雙胍”“格華止”和“糖尿病”等；英文檢索詞包括“metformin”“Non-alcoholic Fatty Liver Disease”“NAFLD”和“diabetes mellitus”等。

1.3 資料提取與方法學質量評價

由2名研究人員按照納入、排除標準分別檢索、提取相關資料和進行方法學質量評價，分別完成后相互核對，有不同意見時討論解決。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的隨機對照試驗偏倚風險評價工具，對納入研究進行方法學質量評價，幫助分析其結果的真實性[6-7]。主要包括7個方面，即隨機序列的產(chǎn)生，分配隱藏，對受試者和干預者實施盲法，結果實施盲法，失訪、退出或丟失，是否存在選擇性報道結果以及研究中各組患者的性別、年齡、伴發(fā)疾病、病程和疾病嚴重程度等基線情況是否相似。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件對資料進行統(tǒng)計分析，按原文描述結果提取，對可以合并分析的指標進行Meta分析，二分類數(shù)據(jù)提取事件發(fā)生例數(shù)與受試者總例數(shù)，連續(xù)型變量提取均數(shù)及標準差；主要結局指標不屬于以上2類及不能合并分析的則做描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

共檢索到1 720篇文獻；導入文獻管理軟件EndNote去除重復文獻666篇；隨后逐個閱讀文獻標題和摘要，去除明顯不相關的文獻940篇；對剩余114篇文獻進行全文檢索，按照納入、排除標準進行篩選，最終納入15篇文獻[8-22]。

2.2 納入文獻的基本特征

納入的15篇文獻[8-22]均為正式發(fā)表文獻，包括10篇中文文獻，5篇英文文獻，發(fā)表時間為2006—2017年；涉及1 306名患者，1篇文獻[18]納入日本患者，2篇文獻[19-20]納入土耳其患者，其余文獻均納入中國患者；1篇文獻[18]為多中心研究，其余均為單中心研究；女性患者所占比例為30%～74%；除1篇文獻[19]外，其余文獻均伴隨生活方式干預；二甲雙胍組均采用二甲雙胍進行干預；6篇文獻[11，13，15-16，18，20]中對照組未用藥，其余文獻中對照組所用藥物包括沙格列汀、吡格列酮、艾塞那肽及多烯磷脂酰膽堿，見表1。

2.3 納入文獻的方法學質量評價

納入的15篇文獻[8-22]中，6篇文獻[8-9，11-12，18，22]采用計算機隨機分組，評價為“低風險”，1篇文獻[15]按照患者意愿分組，評價為“高風險”，其余文獻提及隨機但未具體描述；2篇文獻[18-19]為開放性研究，評價為“高風險”，其余文獻未描述；1篇文獻[8]雙盲、安慰劑對照評價為“低風險”，11篇文獻[9-11，13-16，18-19，21-22]可以被破盲，評價為“高風險”，其余文獻未描述；8篇文獻[8，12，17-22]結果不受盲法影響，評價為“高風險”，其余文獻未描述；9篇文獻[9，14-19，21-22]報告患者失訪或退出，但未做意向性分析，評價為“高風險”，1篇文獻[8]沒有失訪，評價為“低風險”，其余文獻未描述；2篇文獻[18，22]提供了計劃書，評價為“低風險”，其余文獻未描述；9篇文獻[9-11，13-14，17，20-22]比較了患者納入指標的基線情況，均無顯著性差異，評價為“低風險”，2篇文獻[18-19]中患者基線水平存在差異，評價為“高風險”，其余文獻未描述。納入研究的偏倚風險評估見圖1—2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 病死率：沒有研究以病死率為觀察指標進行研究，所有文獻均無患者死亡的報告。

2.4.2 肝移植需求率：沒有研究以肝移植需求率為觀察指標進行研究，所有文獻均無患者肝移植需求情況方面的報告。

2.4.3 肝細胞癌發(fā)生率：沒有研究以肝細胞癌發(fā)生率為觀察指標進行研究，所有文獻均無患者肝細胞癌發(fā)生情況方面的報告。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 納入研究的偏倚風險圖

圖2 納入研究的偏倚風險條形圖

2.4.4 肝臟組織學改善情況：僅Omer等[19]的研究進行了肝組織學檢查，該研究中對35例患者進行了肝臟二次活檢，結果提示，二甲雙胍組患者的NAFLD活動度積分無明顯變化；對患者隨訪活檢檢查結果提示,對肝纖維化未發(fā)現(xiàn)有顯著影響。

2.4.5 不良反應發(fā)生率：12篇文獻[8-11,14-21]報告了不良反應發(fā)生情況，二甲雙胍組共549例患者，在觀察期內(nèi)無嚴重不良反應發(fā)生的報告，12例因不良反應退出試驗，其余35例可耐受完成研究；報告的不良反應多為消化道反應，包括惡心、嘔吐、腹脹及腹瀉等，其他還包括低血糖、口中金屬味等。將上述研究按照對照組是否用藥分為未用藥組[11，15-16，18，20]、其他藥物組[8-10，14，17，19，21]2個亞組。(1)未用藥組亞組，各研究間無統(tǒng)計學異質性(χ2=0.66，P=0.88，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，二甲雙胍組患者的不良反應發(fā)生率明顯高于未用藥組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=14.09，95%CI=3.27～60.72，P<0.001)，見圖3。(2)其他藥物組亞組，各研究間無統(tǒng)計學異質性(χ2=1.38，P=0.93，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，二甲雙胍組患者的不良反應發(fā)生率明顯高于其他藥物組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.64，95%CI=1.54～8.61，P<0.001)，見圖3。敏感性分析結果顯示，Meta分析的結果穩(wěn)定。

2.4.6 BMI：10篇文獻[9，11，13-17，19，21-22]報告了BMI，按照對照組是否用藥分為未用藥組[11，13，15-16，21]、其他藥物組[9，14，17，19，22]2個亞組。(1)未用藥組亞組。各研究間無統(tǒng)計學異質性(χ2=6.13，P=0.19，I2=35%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療后，二甲雙胍組患者的BMI明顯低于未用藥組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-2.07，95%CI=-2.54～-1.60，P<0.000 1)，提示二甲雙胍可以降低NAFLD合并2型糖尿病患者的BMI，見圖4。(2)其他藥物組亞組。各研究間存在一定臨床異質性及統(tǒng)計學異質性，故未進行統(tǒng)計量合并，僅做一般描述。結果顯示，在降低BMI的效果方面，艾塞那肽優(yōu)于二甲雙胍，二甲雙胍優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿、格列齊特，見圖5。艾塞那肽屬于胰高血糖素樣肽1受體激動劑，用于2型糖尿病患者，在控制血糖的同時能持續(xù)降低體質量，且與患者基線BMI呈正性相關，在超重和肥胖患者中降低體質量的效果更顯著[23]。有研究結果顯示，對于降低2型糖尿病患者的BMI，艾塞那肽的效果優(yōu)于二甲雙胍[24]。

3 討論

導致NAFLD患者死亡的主要原因包括心血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、肝病相關死亡以及感染，但本研究納入的文獻中，沒有關于二甲雙胍治療NAFLD患者的病死率、肝移植需求率和肝細胞癌發(fā)生率等的報告，可能與NAFLD進展緩慢，大部分研究時間不長有關。肥胖是NAFLD的獨立危險因素[25]。二甲雙胍可以降低NAFLD合并2型糖尿病患者的BMI，這可能對疾病有益。報告了不良反應的12篇文獻中，549例接受二甲雙胍治療的患者在觀察期內(nèi)沒有嚴重的藥品不良反應發(fā)生，所報告的不良反應以胃腸道反應為主，大部分患者可以耐受。但基于隨機對照試驗的系統(tǒng)評價對安全性方面的效力不足，臨床使用二甲雙胍時仍需定期監(jiān)測相關指標，特別是在長期使用以及患者存在聯(lián)合用藥時應加強監(jiān)護，及早發(fā)現(xiàn)、識別并處理藥品不良反應。

圖3 二甲雙胍組與對照組患者不良反應發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖4 二甲雙胍組與未用藥組患者BMI比較的Meta分析森林圖

圖5 二甲雙胍與其他藥物組患者BMI比較的Meta分析森林圖

本研究在檢索過程中僅納入了以中文及英文發(fā)表的文獻，對于部分數(shù)據(jù)有缺失的文獻沒有聯(lián)系到作者索取原始數(shù)據(jù)等，都可能導致本次系統(tǒng)評價存在一定缺陷。本研究收集了國內(nèi)外二甲雙胍治療NAFLD合并2型糖尿病的隨機對照研究文獻15篇，納入文獻的質量參差不齊，大部分中文文獻沒有報告研究對象納入流程，大部分文獻研究對象基線水平是否具有可比性不清楚；文獻普遍沒有進行隱蔽分組，不能有效防止選擇偏倚，還存在實施偏倚、減員偏倚及部分測量偏倚；絕大部分文獻均未提及樣本量的估算，而近50%的文獻納入樣本量過少，可重復性差，增加了對結果可靠性的影響；各項研究納入的患者中大部分通過超聲診斷，這對于輕度NAFLD不敏感，同時不能確定其嚴重程度。今后的研究中應進一步細化研究對象的納入、排除標準，對納入基線情況相似的患者進行比較，以減少選擇偏倚。另外，藥物治療的劑量、療程不同，大部分患者接受生活方式干預，但飲食結構、運動量等沒有明確的標準，依從性如何不便判斷，因此，生活方式的干預效力較難統(tǒng)一及比較，這些不足都可導致異質性產(chǎn)生。

目前，大部分研究用藥時間較短，均在1年內(nèi)，也沒有在結束藥物干預后進行更長時間隨訪，僅對短期療效進行了研究，未對藥物干預后的遠期總體病死率、肝移植需求情況和肝細胞癌發(fā)生率等進行研究與報告。部分研究排除了肝功能失代償、氨基轉移酶顯著升高和血糖水平較高的患者，不能反映部分NAFLD患者的真實治療情況。本研究中未納入聯(lián)合用藥的文獻，沒有提供二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合治療的有效性、安全性是否優(yōu)于單獨用藥的證據(jù)。目前的研究證據(jù)尚不能確定二甲雙胍是否能延緩NAFLD合并2型糖尿病患者的疾病進展，BMI的降低可能對患者有益。

今后的研究中，隨機對照試驗應注意采用正確的隨機方法和充分隨機，對分配進行隱藏，并保證兩組受試者基線可比性，提高方法學質量；同時，在報告中對試驗設計、實施過程和結果等進行完整而準確的描述，才能更好地對研究進行質量評價，為患者的治療提供良好證據(jù)?？梢园凑誄ONSORT聲明[26]規(guī)范報告隨機對照試驗，提高報告質量。