粉塵螨滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉片治療小兒變應性鼻炎的療效觀察

陳碧芬，冮鐵成，朱振君

(中國人民解放軍第一七四醫(yī)院兒科，福建 廈門 361001)

變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是指由多種細胞介質(zhì)及細胞因子參與的一類鼻部黏膜慢性炎癥反應，由于小兒免疫系統(tǒng)功能發(fā)育尚不完全，故兒童中AR的發(fā)病率較高[1]。該病臨床多表現(xiàn)為鼻塞、鼻癢及清水樣鼻涕，部分患兒甚至伴有嗅覺減退，并發(fā)哮喘、鼻竇炎等疾病，給患兒的日常生活帶來嚴重影響[2]。目前，臨床尚無特效藥可完全治愈AR，因此，AR的治療關(guān)鍵在于減輕患兒臨床癥狀，減少發(fā)作次數(shù)[3]。孟魯司特鈉片的主要成分為孟魯司特鈉，為白三烯受體拮抗劑，可有效控制鼻腔炎癥，現(xiàn)已有不少研究證實其可在一定程度上減少AR合并哮喘的急性發(fā)作[4-5]。粉塵螨滴劑是變態(tài)反應性疾病的對因治療藥物，長期規(guī)律服用可從根本上減輕AR的病情，并抑制其病情進展[6-7]?，F(xiàn)臨床尚無有關(guān)粉塵螨滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉片治療小兒AR的相關(guān)報道，本研究采用對照試驗，以期為臨床治療AR提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年1月至2018年8月中國人民解放軍第一七四醫(yī)院收治的AR患兒238例；男性116例，女性122例；年齡2～7歲，平均(4.29±1.03)歲；病程1～4年，平均(2.81±0.53)年；體重指數(shù)13～17 kg/m2，平均(14.98±1.72) kg/m2。納入標準：(1)均符合《兒童變應性鼻炎診斷和治療指南》[8]中AR的相關(guān)診斷標準；(2)病程>1個月；(3)既往無粉塵螨滴劑、孟魯司特鈉片治療史；(4)患兒監(jiān)護人知情本研究并簽署了同意書；(5)入組前進行的變應原檢查結(jié)果顯示，患兒均對粉塵螨過敏。排除標準：(1)合并自身免疫缺陷性疾病者；(2)合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病等氣道性疾病者；(3)合并惡性腫瘤者；(4)呼吸道急性感染者；(5)合并心肝腎等臟器功能不全者；(6)治療過程中未能遵醫(yī)囑用藥者。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患兒分為對照組和研究組，每組119例。兩組患兒基線資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理學委員會批準。

表1 兩組患兒基線資料比較

1.2 方法

所有患兒入院后行相關(guān)檢查，確定變應原，患兒均對粉塵螨過敏，均給予AR的常規(guī)對癥基礎(chǔ)治療，包括囑咐患兒多休息、遠離變應原、制定合理膳食及提高免疫功能等。在此基礎(chǔ)上，對照組患兒給予孟魯司特鈉片(規(guī)格：10 mg)治療，6歲以下患兒4 mg/d，6歲以上患兒6 mg/d，1日1次，連續(xù)治療2個月。研究組患兒在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合粉塵螨滴劑1—5號[粉塵螨滴劑1號(規(guī)格：1 μg/ml)，粉塵螨滴劑2號(規(guī)格：10 μg/ml)，粉塵螨滴劑3號(規(guī)格：100 μg/ml)，粉塵螨滴劑4號(規(guī)格：333 μg/ml)，粉塵螨滴劑5號(規(guī)格：1 000 μg/ml)]治療，舌下含服,含服1～3 min后吞咽,1日1次,每日固定時間給藥，為期1年；分以下2個階段進行，遞增階段(1～3周)：第1周使用1號，第2周使用3號，第3周使用3號，每周第1—7日分別給予1、2、3、4、6、8及10滴；維持階段(第4周開始)：使用4號，1次3滴，1日1次，持續(xù)應用，若患兒耐受良好，可在第5周開始使用5號治療，1次2滴，1日1次。

1.3 觀察指標

(1)觀察兩組患兒治療后的臨床療效。(2)治療前后對患兒臨床癥狀進行評分，包括流涕、噴嚏、鼻塞及鼻癢4項，1分：流涕次數(shù)<5次，1次連續(xù)打噴嚏3～5個，呼吸時有鼻塞感，有間斷性鼻癢癥狀；2分：流涕次數(shù)5～9次，1次連續(xù)打噴嚏6～10個，間斷性或交替性鼻塞感，鼻癢為有蟻行感可忍受；3分：流涕次數(shù)>10次，1次連續(xù)打噴嚏≥11個，嚴重鼻塞、用口呼吸，鼻癢為蟻行感難以忍受[9]；計算4項癥狀總分。(3)比較兩組患兒治療前后相關(guān)細胞因子水平的差異，于治療前后采集患兒清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心9 min，離心半徑11 cm，分離血清，置于-30 ℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素17(IL-17)及免疫球蛋白E(IgE)水平，試劑盒購自上海信裕生物技術(shù)有限公司(生產(chǎn)批號：20151224)，嚴格遵照試劑盒說明書進行。(4)采用BD公司生產(chǎn)的FACSCount流式細胞儀檢測CD3+、CD4+及CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。(5)記錄兩組患兒治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效評定標準

根據(jù)癥狀評分計算治療指數(shù)，治療指數(shù)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。顯效：治療指數(shù)>65%；有效：治療指數(shù)為65%～26%；無效：治療指數(shù)<26%；總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[10]。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

研究組患兒的總有效率為91.60%(109/119),明顯高于對照組的71.43%(85/119)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患兒治療前后癥狀評分比較

治療后，兩組患兒流涕、噴嚏、鼻塞及鼻癢等癥狀評分均較治療前明顯降低，且研究組患兒上述癥狀評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患兒治療前后相關(guān)細胞因子水平比較

治療后，兩組患兒IL-4、IL-6、IL-17及IgE水平均較治療前明顯降低，且研究組患兒上述細胞因子水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組患兒治療前后免疫相關(guān)指標水平比較

治療后，研究組患兒CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表3 兩組患兒治療前后癥狀評分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05

表4 兩組患兒治療前后相關(guān)細胞因子水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05

表5 兩組患兒治療前后免疫相關(guān)指標水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05

2.5 兩組患兒治療期間不良反應發(fā)生情況比較

對照組患兒中出現(xiàn)4例嗜睡，3例頭暈，3例惡心，2例低熱，不良反應發(fā)生率為10.08%(12/119)；研究組患兒中出現(xiàn)5例嗜睡，3例頭暈，4例惡心，3例低熱，不良反應發(fā)生率為12.61%(15/119)；兩組患兒治療期間不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.376，P=0.540)。

3 討論

AR是由過敏原進入機體后產(chǎn)生的由IgE介導的變態(tài)反應性疾病，具體表現(xiàn)為過敏原進入機體后，刺激IgE分泌增多，IgE與鼻黏膜表層、淺層的嗜堿性粒細胞以及肥大細胞結(jié)合后，導致鼻黏膜處于過敏狀態(tài)，當過敏原再次侵入人體時，細胞遭受刺激產(chǎn)生一系列變應性反應，釋放多種介質(zhì)如組胺、白三烯等，引發(fā)過敏反應[11-13]。小兒免疫功能發(fā)育尚不完全，罹患AR的概率較高[14]。我國多采用對癥治療的方式治療AR，孟魯司特鈉片是治療小兒支氣管哮喘合并變應性鼻炎的一類藥物，可作用于相應過敏受體，是一種長效的抗白三烯藥，同時還可有效減少黏液分泌，改善患兒臨床癥狀[15]。然而，該類藥物治療停藥后易復發(fā)，長期服用易產(chǎn)生耐藥性、依賴性，同時該類藥物對機體變應原免疫耐受作用較一般。特異性免疫治療被認為是目前唯一可以改變變應性疾病自然病程的治療方法，粉塵螨滴劑是特異性免疫治療的藥物之一，主要成分為粉塵螨疫苗，可刺激機體對變應原產(chǎn)生免疫反應，以達到脫敏效果[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患兒治療后總有效率、癥狀評分改善情況均優(yōu)于對照組。可見特異性免疫治療可有效改善患兒臨床癥狀，療效顯著。孟魯司特鈉片可通過阻斷白三烯與相應受體結(jié)合進而抑制其介導的局部變態(tài)反應，如減少氣道黏液生成、提高纖毛活性以及黏液纖毛清除作用。同時，AR的發(fā)病與變應原關(guān)系緊密，塵螨是引起AR的最重要的變應原，持續(xù)存在的變應原是AR病情持續(xù)進展的主要原因，經(jīng)粉塵螨滴劑治療后，進入機體的粉塵螨滴劑可誘導T細胞分化，進而糾正Th1/Th2細胞因子的平衡異常，刺激機體對變應原產(chǎn)生免疫反應，減輕對變應原的敏感性，有效改善臨床癥狀[18]。同時，本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后IL-4、IL-6、IL-17及IgE水平均較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對照組。表明粉塵螨滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉片治療AR，可有效改善患兒相關(guān)細胞因子水平。IL-4主要由T細胞分泌，AR患兒中T細胞分泌失衡，導致IL-4大量分泌，IL-4可激活淋巴B細胞使之大量分泌IgE，促進IgE與其受體結(jié)合，釋放炎癥相關(guān)介質(zhì)。IL-17由Th17細胞分泌，動物研究結(jié)果證實[19]，AR大鼠的IL-17水平較正常對照組高，推測IL-17在AR的病理發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。IL-6主要由巨噬細胞或T細胞產(chǎn)生，可促進淋巴B細胞分化，參與炎癥反應過程。孟魯司特鈉與白三烯受體結(jié)合后，可減少炎癥細胞浸潤，減少IgE刺激，聯(lián)合粉塵螨滴劑治療，從低濃度至高濃度地調(diào)節(jié)變應原刺激，有效改善患兒Th1/Th2的動態(tài)平衡；同時，可誘導B細胞分泌阻斷性抗體，減少炎癥遞質(zhì)釋放，誘導機體產(chǎn)生免疫耐受，改善相關(guān)細胞因子水平。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后細胞免疫指標均有所改善，且研究組患兒改善效果更佳，這可能是由于粉塵螨滴劑通過抑制Th2細胞的增殖，進而調(diào)整失衡的Th1細胞亞群比例，從而有效改善患兒相關(guān)細胞免疫指標，增強自然殺傷細胞活性，提高機體免疫功能[20]。研究組、對照組患兒治療期間不良反應發(fā)生率分別為12.61%、10.08%，兩組的差異無統(tǒng)計學意義。可見上述聯(lián)合治療安全性較好，不會增加不良反應發(fā)生概率。本研究的不足之處在于樣本量偏少，且未對患兒遠期預后進行隨訪，可能會導致結(jié)果存在一定的偏倚。后續(xù)報道將擴大樣本量、延長隨訪時間，以獲取更為準確的數(shù)據(jù)。

綜上所述，粉塵螨滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉片治療小兒AR的療效確切，可有效改善患兒機體炎癥因子水平，提高免疫功能，且不增加不良反應。