前列地爾聯(lián)合非諾貝特對糖尿病腎病患者尿足細胞相關蛋白和腎功能保護的影響

孫 楓, 張 蕊, 趙郁松

(揚州大學附屬醫(yī)院內分泌科，江蘇 揚州 225000)

糖尿病腎病為糖尿病患者最嚴重的合并癥之一，其早期癥狀不明顯，以微量蛋白尿為主要表現(xiàn)，隨著疾病的不斷進展，可引起腎臟的器質性病變，導致腎功能異常，是糖尿病患者死亡的主要危險因素[1]。糖尿病腎病的治療難度較大，藥物是其主要治療手段，非諾貝特為貝特類的代表藥物之一，其調脂作用已達到共識，近年來研究發(fā)現(xiàn)[2]，其可用于糖尿病腎病的治療，但就目前狀況而言，單一用藥難以達到良好療效，且療程相對較長。前列地爾為血管活性藥物，擴血管作用較強，能夠抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，其在糖尿病腎病中的治療效果已得到臨床研究證實[3]。但臨床缺乏二者聯(lián)合作用的報道，相關作用機理也有待探討。目前研究表明[4]，足細胞作為一種高度終末分化細胞，是導致腎小球濾過屏障通透性變化及蛋白尿發(fā)生的主要細胞，可參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。因此觀察治療前后相關指標的變化在藥物療效評價中有重要價值。本研究主要分析前列地爾聯(lián)合非諾貝特對糖尿病腎病患者尿足細胞相關蛋白和腎功能保護的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2018年1月至2018年12月在我院接受治療的112例糖尿病腎病患者，依據簡單隨機法簡單隨機數(shù)字表法分為對照組(n=54)和觀察組(n=58)，對照組男30例，女24例；年齡41～73歲，平均(58.15±6.92)歲；糖尿病病程6～22年，平均(11.20±1.95)年；糖尿病腎病病程6個月至3年，平均(1.87±0.18)年；平均動脈壓(82.46±6.83)mmHg；平均總膽固醇(5.91±0.68)mmoL/L；平均甘油三酯(1.87±0.24)mmoL/L；平均低密度脂蛋白-C(LDL-C)(3.06±0.33)mmoL/L；平均高密度脂蛋白-C(HDL-C)(1.24±0.13)mmoL/L；合并癥：高血脂16例，高血壓32例。觀察組男26例，女32例；年齡43～75歲，平均(60.03±6.14)歲；糖尿病病程6～20年，平均(11.58±1.24)年；糖尿病腎病病程6個月至3年，平均(1.93±0.15)年；平均動脈壓(83.01±5.59)mmHg；平均總膽固醇(6.11±0.64)mmoL/L；平均甘油三酯(1.82±0.27)mmoL/L；平均LDL-C(2.98±0.37)mmoL/L；平均HDL-C(1.21±0.16)mmoL/L；合并癥：高血脂13例，高血壓29例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究均得到家屬及患者知情同意，且通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 入選與排除標準:納入標準：符合糖尿病腎病診斷標準[5]：2型糖尿病病史明確，且病程多在6年以上，近6個月內尿白蛋白排出率持續(xù)2次超過30mg/24h或20μg/min，或伴腎病綜合征的臨床特點，常伴眼底微血管瘤、高血壓等表現(xiàn)，并經腎組織活檢提示彌漫性腎小球硬化及腎小球結節(jié)性硬化；心、腦、肺等重要臟器無明顯病變；血糖、血壓控制良好；無本研究藥物使用禁忌癥。排除標準：糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；多囊腎、狼瘡腎、痛風腎及慢性腎炎等所致急慢性腎功能病變；腎功能衰竭；惡性腫瘤；近期接受RAS系統(tǒng)阻斷藥；哺乳或者妊娠階段。

1.3 方法:兩組患者均常規(guī)口服降糖藥，合理控制血糖，期間均配合健康教育、糖尿病飲食、合理運動、控制血壓等治療。對照組在常規(guī)治療基礎上采用非諾貝特治療，口服0.2g非諾貝特，每天1次，持續(xù)治療3個月。研究組在對照組基礎上聯(lián)合前列地爾治療，靜脈滴注10μg前列地爾，每天1次，持續(xù)治療1個月。于治療3個月時評估藥物療效，并記錄不良反應發(fā)生情況。

1.4 觀察指標:臨床療效參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[5]進行，癥狀和體征消失，血糖和HbA1c正常，尿白蛋白排泄率下降超過50%或恢復正常，24h尿蛋白定量降低超過50%，腎功能指標恢復正常為治愈；癥狀、體征改善或者減輕，血糖及尿白蛋白排泄率有所降低，但未達到治愈標準，24h尿蛋白定量較治療前下降低于50%，腎功能指標恢復正常為好轉；無效：未達到上述標準。治愈率及好轉率為總有效率。治療前及治療3個月時收集患者晨期尿液6mL，常規(guī)處理后，采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法測定尿足細胞標志蛋白(PCX)水平，用免疫比濁法測定nephrin(排除尿量對此結果的影響，以尿Cr表示尿nephrin值)，用放射免疫法測定尿白蛋白排泄率(UAER)。治療前及治療結束時收集患者空腹外周靜脈血4mL，采用放射免疫分析法測定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)濃度，用葡萄糖氧化酶法測定FPG及2 hPG，用高壓液相色譜法測定HbA1c。采用XC7-TCD型超聲診斷儀測定患者治療前及治療3個月時腎血流參數(shù)，主要包含腎內段動脈舒張期末血流速度(EDV)、收縮期峰值血流速度(PSV)。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較:觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較n(%)

注：#為連續(xù)矯正

2.2 兩組治療前后尿足細胞相關蛋白比較:治療前，兩組PCX、Cr比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PCX及Cr均下降，觀察組PCX、Cr治療前后差值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后腎功能比較:治療前，兩組腎功能比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組腎功能指標均下降，觀察組腎功能指標治療前后差值高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組治療前后腎血流參數(shù)比較:治療前，兩組腎血流參數(shù)比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組EDV、PSV均上升，觀察組EDV、PSV治療前后差值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組治療前后血糖指標比較:治療前，兩組血糖指標比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血糖指標均無明顯改變(P>0.05)，見表5。

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較:兩組均有食欲下降、乏力、口干及大便次數(shù)增加發(fā)生，兩組不良反應合計率比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表2 兩組治療前后尿足細胞相關蛋白比較

表3 兩組治療前后腎功能比較

表4 兩組治療前后腎血流參數(shù)比較

表5 兩組治療前后血糖指標比較

表6 兩組不良反應發(fā)生情況比較n(%)

注：#為連續(xù)矯正

3 討 論

糖尿病腎病為臨床常見的微血管并發(fā)癥之一，為終末期腎臟病變的主要誘因，疾病后期容易并發(fā)高血壓、充血性心力衰竭等疾病，明顯危及患者生命安全[6]。藥物是目前治療糖尿病腎病的主要手段之一，非諾貝特口服后吸收快速，長期應用的毒性小，無蓄積作用，其降脂效果肯定，能夠抑制動脈粥樣硬化病變的發(fā)生及進展，還可作用于微血管內皮細胞，并可影響機體凝血-纖溶系統(tǒng)。

前列地爾作為前列腺素E1脂微球載體制劑，能夠促進前列腺素E1分子脂化，從而靶向作用于受損血管部位，起到擴張血管、改善末梢循環(huán)系統(tǒng)作用，從而增加腎臟血流灌注量，降低腎小球內壓[7]。前列地爾又可抑制血小板異常凝聚，避免腎臟內免疫復合物的大量形成，改善血液系統(tǒng)的高凝狀態(tài)，抑制免疫復合物的大量沉積，從而減少每日蛋白尿的排出量。既往已有較多研究證實非諾貝特、前列地爾在糖尿病腎病中的效果，但多為單一藥物治療，二者聯(lián)合應用是否優(yōu)于單藥尚無明確定論[8]。本研究結果顯示，前列地爾聯(lián)合非諾貝特組總有效率高于非諾貝特單用組，說明二者聯(lián)合治療能夠提高藥物療效，可能和藥物聯(lián)合作用可起到不同的藥物機制，從而作用于多種途徑，增強治療作用。

糖尿病腎病的發(fā)生機制復雜，近年來研究認為腎小球足細胞損傷和其發(fā)生有直接關聯(lián)。足細胞位于腎小球毛細血管外側，是腎小球濾過屏障的重要成分，足細胞受損可導致腎小球濾過屏障損傷，蛋白尿和腎小球硬化，在糖尿病腎病發(fā)生及病情惡化中有重要作用。足細胞凋亡或腎小球基底膜自動分離后，足細胞和其碎片可隨腎小球基底膜脫落至尿液。PCX作為足細胞頂膜區(qū)的標志性蛋白，可參與形成腎小球的電荷屏障，其損傷后能夠破壞腎小球屏障，增加尿液中蛋白[9]。Nephrin作為一種跨膜蛋白，機體正常狀態(tài)下尿液中的含量極低，早期糖尿病腎病可導致Nephrin代償性增加，引起足細胞表層蛋白異常排列，導致腎小球屏障受損。本研究結果顯示，兩組治療后PCX、Nephrin均下降，但前列地爾聯(lián)合非諾貝特組以上指標治療前后差值相對較高，表明兩種藥物更能有效調節(jié)尿足細胞相關蛋白的表達，推測其可促進腎小球受損屏障的修復有關。糖尿病腎病早期腎功能改變不明顯，隨著病程進展腎功能呈進行性減弱，本研究中，兩組治療后腎功能指標均有改善，但非諾貝特聯(lián)合前列地爾組改善更為明顯，提示兩種藥物在改善此類疾病患者腎功能上有顯著效果，可能原因為前列地爾可舒張腎血管，改善腎小球高灌注及高濾過狀態(tài)，從而改善腎功能。另外長期持續(xù)行動高血糖能夠促進毛細血管的擴張，導致腎內微循環(huán)受阻，腎小球內壓上升，表現(xiàn)為EDV及PSV下降[10]。本數(shù)據分析，二者聯(lián)合用藥組EDV及PSV治療前后差值明顯大于菲諾貝特組，說明兩種藥物聯(lián)合可有效改善腎臟血流。且兩組治療后血糖指標均在正常范圍內，且與治療前無明顯改變，考慮與基礎降糖的應用有關。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合非諾貝特能夠提高糖尿病腎病的療效，降低尿足細胞相關蛋白的水平，保護腎功能。但本研究納入樣本較少，相關結論可能存在一定誤差，有待更多研究的進一步證實。