直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤ESD的治療效果及不完整切除影響因素

青泓屹，魏壽江，李 勛

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外一科，四川 南充 637000)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是源自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可發(fā)于機(jī)體任何部位，而目前多見于胃腸道系統(tǒng)，我國尤以直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多發(fā)。該病發(fā)展隱匿，大部分患者無特異癥狀；且該病具有惰性生長、潛在惡性特點(diǎn)，早診斷、早治療至關(guān)重要[1]。目前臨床針對(duì)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶直徑<2cm、高分化、未浸潤至固有肌層的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要采用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)治療[2]。但資料顯示，部分直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤行ESD治療并未能完整切除病變，將增加患者后期再治療、隨訪及醫(yī)療負(fù)擔(dān)，同時(shí)可能影響預(yù)后和生存質(zhì)量[3]。因此，探尋ESD治療該病的不完整切除影響因素，為臨床治療工作改進(jìn)提供針對(duì)性方向和依據(jù)具有重要意義。但目前有關(guān)該病ESD不完整切除的影響因素研究尚少。本研究則納入120例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，明確ESD治療效果，分析影響ESD不完整切除的相關(guān)因素?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2016年4月至2019年4月本院收治的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者120例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行腹部彩超、超聲內(nèi)鏡、CT等檢查明確診斷；②單發(fā)病灶，接受ESD治療；③年齡≥20歲；④腫瘤直徑<2cm；⑤患者簽署手術(shù)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①周圍血管淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②合并其他良惡性腫瘤；③嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；④病變侵犯至固有肌層。根據(jù)ESD手術(shù)切除情況分為完整切除組、不完整切除組。ESD手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)：①整塊切除：在內(nèi)鏡下，病變一次性被整塊切除；②完整切除：所切除的標(biāo)本垂直切緣、水平切緣均為陰性；③不完整切除：垂直切緣陽性或水平切緣陽性，或垂直切緣合并水平切緣陽性。120例患者中，男78例，女42例；年齡32～78歲，平均(55.28±8.49)歲；腫瘤直徑0.3～1.9cm，平均(0.97±0.12)cm。其中71例(59.17%)無臨床癥狀表現(xiàn)，于體檢時(shí)查出病變；49例患者伴不同程度大便習(xí)慣、性狀改變及間斷腹痛、便血等癥，無類癌綜合征表現(xiàn)。

1.2 ESD治療方法:①主要器械：Olympus EU-ME1超聲內(nèi)鏡系統(tǒng)，Olympus CF-H260A1型電子腸鏡，Olympus FD-410LR高頻治療鉗，ERBE ICC200 高頻電刀。②操作方法：術(shù)前清潔腸道；確定病變范圍，環(huán)周點(diǎn)狀標(biāo)記于瘤體邊緣3～5mm處，沿標(biāo)記外采用甘油果糖加亞甲藍(lán)混合液進(jìn)行黏膜下注射，2mL/點(diǎn)，多點(diǎn)重復(fù)注射，至病變均勻隆起；沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)緣環(huán)周切開病變周圍黏膜，暴露瘤體，完整剝離瘤體，鈦夾縫合創(chuàng)面、止血；對(duì)剝離病變組織以標(biāo)本針固定至展板，10%中性福爾馬林固定，標(biāo)本送病理活檢。③術(shù)后事項(xiàng)：常規(guī)抗感染、營養(yǎng)支持等，飲食由流質(zhì)向正常飲食過度。術(shù)后定期隨訪，術(shù)后6～12個(gè)月行腹部CT或MRI等復(fù)查是否存在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等。

1.3 觀察指標(biāo):收集患者臨床資料：性別、年齡、嗜鉻素(chromogranin A，CgA)、隆起形態(tài)等，并根據(jù)病理送檢結(jié)果統(tǒng)計(jì)腫瘤直徑、病理分級(jí)、浸潤深度、病變表面黏膜中央凹陷情況、手術(shù)切緣等數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1 ESD手術(shù)及切除情況:120例患者均成功完成ESD治療，手術(shù)時(shí)間32～68min，平均(45.28±6.93)min。病理標(biāo)本送檢結(jié)果提示：120例患者病理分級(jí)均為G1級(jí)，證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。120例ESD均完成整塊切除(100%)，完整切除101例(84.17%)，不完整切除19例(15.83%)。19例不完整切除病例中均垂直切緣陽性，其中6例合并水平切緣陽性。

2.2 并發(fā)癥及隨訪情況:120例患者術(shù)中、術(shù)后無穿孔、出血等并發(fā)癥；2例術(shù)后輕微腹脹，1d內(nèi)自行緩解，對(duì)治療效果無影響?；颊唠S訪6～12個(gè)月，平均(1.95±0.39)年，無失訪病例；19例不完整切除中，5例(2例垂直切緣陽性，3例合并水平切緣陽性)選擇加行外科手術(shù)，術(shù)后病理提示未見腫瘤；患者均定期隨訪復(fù)查，隨訪期間無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

2.3 影響直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者ESD不完整切除的單因素分析:單因素分析顯示，腫瘤直徑、浸潤深度、病變表面黏膜中央凹陷與直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者ESD不完整切除有關(guān)(P<0.05)。不完整切除組患者腫瘤直徑大于完整切除組患者，浸潤深度為黏膜下層比率高于完整切除組患者，病變表面黏膜中央有凹陷比率高于完整切除組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而完整切除與不完整切除組患者的性別、年齡、CGA、隆起形態(tài)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者ESD不完整切除的單因素分析n(%)

2.4 影響直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者ESD不完整切除的多因素Logistic回歸分析:以直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的“切除情況”為因變量(賦值：0=完整切除，1=不完整切除)，以“腫瘤直徑、浸潤深度、病變表面黏膜中央凹陷”為自變量，納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，浸潤至黏膜下層(OR=7.179，95% CI=1.206～42.748)、腫瘤直徑>1.5cm(OR=15.709，95% CI=2.162～114.126)、病變表面黏膜中央有凹陷(OR=18.191，95% CI=4.063～81.456)是影響直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者ESD不完整切除的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2、3。

表2 各因素行Logistic回歸分析的分類變量編碼

表3 影響直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者ESD不完整切除的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率(1.2～2.1)/10萬，但近年來文獻(xiàn)報(bào)道呈增高趨勢[4]。其源于黏膜隱窩深部嗜鉻細(xì)胞，該類細(xì)胞可儲(chǔ)存、分泌胺、神經(jīng)肽(CGA、降鈣素等)，生物活性強(qiáng)，可病發(fā)于全身各部位，但目前多見于胃腸道系統(tǒng)。資料顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤好發(fā)部位存在種族差異，亞洲多發(fā)為直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[5]。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏臨床特異表現(xiàn)，但隨著患者篩查意識(shí)提高、腸鏡聯(lián)合內(nèi)鏡超聲的應(yīng)用普及、內(nèi)鏡醫(yī)師疾病認(rèn)知提高和經(jīng)驗(yàn)的加深，該病診斷率呈增高趨勢。內(nèi)鏡超聲對(duì)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與機(jī)體其他黏膜下腫瘤具有輔助鑒別價(jià)值，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在內(nèi)鏡超聲檢查下主要提示病變大部分邊界清晰，內(nèi)部回聲欠均勻，以低回聲占位為表現(xiàn)；腸鏡檢查提示形態(tài)多為半球形、扁平，表面黏膜多部分光滑，局部潰瘍糜爛，常以黏膜下層或黏膜層隆起為表現(xiàn)。由于該病具有惰性生長、潛在惡性特點(diǎn)，早期有效治療至關(guān)重要。

歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)(European neuroendocrine tumor society，ENETS)指出：對(duì)于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶直徑<2cm、高分化、未浸潤至固有肌層的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可通過內(nèi)鏡切除。ESD是重要的內(nèi)鏡切除方法，大量研究表明：ESD具有創(chuàng)傷小、切除范圍大、局部復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢[6,7]。王保健等[8]研究表明，相比傳統(tǒng)黏膜切除術(shù)(Endosopic Mucosal Resection，EMR)，ESD可提高腫物完整清除效果。雖然EMR手術(shù)短，操作難度低，但難以保證足夠的腫瘤切緣范圍。而ESD病變切除范圍相對(duì)大，完整切除率高，病灶殘留、轉(zhuǎn)移率低；操作視野清晰，可減少視野盲區(qū)導(dǎo)致的并發(fā)癥(穿孔等)。Spychalski等[9]采用ESD進(jìn)行內(nèi)窺鏡治療直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表明，整體切除率為100%，解剖性瘢痕中未見神經(jīng)內(nèi)分泌瘤灶，沒有觀察到并發(fā)癥。本研究顯示，患者ESD手術(shù)時(shí)間32～68min，平均(45.28±6.93)min；120例ESD均完成整塊切除(100%)，完整切除101例(84.17%)，不完整切除19例(15.83%)；患者術(shù)中、術(shù)后無穿孔、出血等并發(fā)癥；隨訪期間無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步驗(yàn)證了上述研究，提示ESD治療直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤安全有效。

本研究數(shù)據(jù)顯示，浸潤至黏膜下層(OR=7.179，95% CI=1.206～42.748)、腫瘤直徑>1.5cm(OR=15.709，95% CI=2.162～114.126)、病變表面黏膜中央有凹陷(OR=18.191，95% CI=4.063～81.456)是影響直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者ESD不完整切除的危險(xiǎn)因素。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?？衫奂暗金つは聦?，增加完整切除難度。國外研究表明，病變表面黏膜中央有凹陷主要表現(xiàn)為潰瘍、糜爛，提示浸潤程度更深，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性因素[10]。目前認(rèn)為病灶直徑<1cm的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移率低于2%。國內(nèi)學(xué)者對(duì)直徑<1.5cm的患者行ESD治療提示腫瘤均完整切除，隨訪無轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)病例[11]。說明腫瘤直徑可能影響ESD切除情況。故針對(duì)浸潤至黏膜下層、腫瘤直徑>1.5cm、病變表面黏膜中央有凹陷的患者，建議術(shù)前綜合評(píng)估患者情況，ESD治療操作慎重，術(shù)后密切關(guān)注病理結(jié)果，定期隨訪，評(píng)估預(yù)后。資料亦顯示，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后6年發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移[12]。提示臨床應(yīng)加強(qiáng)長期隨訪觀察。

綜上所述，ESD治療直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤安全有效；浸潤至黏膜下層、腫瘤直徑>1.5cm、病變表面黏膜中央有凹陷的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者ESD不完整切除的危險(xiǎn)性高，臨床應(yīng)加強(qiáng)評(píng)估與隨訪。鑒于本研究樣本量限制、單中心分析、隨訪時(shí)間不長，可能影響結(jié)果普遍性，今后將進(jìn)行大樣本多中心的長期隨訪研究，以期為臨床治療提供充分的循證學(xué)證據(jù)。