燈盞花制劑防治缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的臨床研究進(jìn)展*

廖映迪， 倪小佳， 張昌林， 蔡業(yè)峰

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院、廣東省中醫(yī)院腦病中心、廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院(廣東廣州 510120)

中國疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，腦卒中是死亡和傷殘調(diào)整生命年(DALYs)的主要原因[1]，給患者及社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)。缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是卒中的主要類型，具有高致殘率、高致死率的特點[2]。而對于發(fā)作頻繁且持續(xù)時間長的高危型短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic stroke，TIA)會極大地增加IS發(fā)生的風(fēng)險[3]。因此，針對IS與TIA積極有效的二級預(yù)防是降低卒中復(fù)發(fā)率、致殘率、病死率的重要手段[4]。IS和TIA屬于祖國醫(yī)學(xué)中風(fēng)病的范疇，而中醫(yī)藥在中風(fēng)病的防治上有著悠久的歷史，在保障人民健康方面發(fā)揮著重要作用。國內(nèi)大量研究表明諸多中藥如川芎、丹參、燈盞細(xì)辛等是通過多環(huán)節(jié)、多靶點的方式防治IS與TIA[5]。由此可見，中醫(yī)藥在IS和TIA的防治方面具有良好的前景。燈盞花(燈盞細(xì)辛)是其中一種研究較為全面的中藥，是菊科植物短葶飛蓬Erigeronbreviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.的干燥全草，具有活血通絡(luò)止痛，祛風(fēng)散寒的功效[6]。臨床上以燈盞花研發(fā)的制劑已廣泛應(yīng)用腦血管疾病的防治，盡管近年來越來越多燈盞花相關(guān)臨床研究涌現(xiàn)，但質(zhì)量參差不齊，且臨床醫(yī)師在相關(guān)制劑的選擇、干預(yù)時點、合并高危因素時處理等方面尚存疑惑，關(guān)于燈盞花相關(guān)制劑的作用機(jī)制也有待進(jìn)一步探究。因此，本文對燈盞花制劑防治IS與TIA的最新臨床研究證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為燈盞花制劑日后臨床實踐及研究提供一定的參考依據(jù)。

1 IS

1.1 燈盞生脈膠囊 燈盞生脈膠囊是以燈盞細(xì)辛為主藥，輔以人參、麥冬、五味子組成的復(fù)方中藥口服制劑，具有益氣養(yǎng)陰，活血健腦的功效。最新發(fā)表的納入14個臨床研究的系統(tǒng)評價[7]顯示，對于急性IS的患者，燈盞生脈膠囊聯(lián)合常規(guī)抗栓治療較單純抗栓治療明顯改善Barthel評分及神經(jīng)功能缺損評分、降低隨訪1年的卒中復(fù)發(fā)率；對于IS恢復(fù)期患者，燈盞生脈膠囊同樣可改善生活質(zhì)量，降低卒中新發(fā)風(fēng)險。陳彪等[8]研究燈盞生脈膠囊對IS的二級預(yù)防效果，提示燈盞生脈膠囊可降低隨訪1年半的全因死亡率并改善患者生活質(zhì)量。Cai等[9]開展的燈盞生脈膠囊防治IS的隨機(jī)對照試驗，該研究納入恢復(fù)期患者3 143例，結(jié)果提示燈盞生脈膠囊較安慰劑組可減少治療1年后IS患者的卒中復(fù)發(fā)。此外，蔡業(yè)峰等[10]開展的燈盞生脈膠囊防治IS的前瞻性非隨機(jī)對照研究，該研究納入急性IS患者432例，對比了聯(lián)用燈盞生脈膠囊和單用西藥對急性IS患者病死率及血管事件發(fā)生率的療效，結(jié)果示隨訪1年后，兩組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療組較對照組可明顯降低血管事件發(fā)生率、mRS評分，這提示燈盞生脈膠囊對IS的長期指標(biāo)，如IS復(fù)發(fā)，心腦血管事件發(fā)生等，療效確切，但對治療的時點并沒有做精細(xì)化研究。

機(jī)制研究方面，黃攀等[11]研究納入急性IS患者186例，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)14 d的治療后，燈盞生脈聯(lián)合常規(guī)治療組的血清中超氧化物歧化酶(SOD)水平、谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性升高的程度和丙二醛(MDA)含量降低程度較單純常規(guī)組顯著，此外內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)水平上升及人內(nèi)皮素(ET-1)、血管性假性血友病因子(vWF)下調(diào)的水平均明顯優(yōu)于單純西藥常規(guī)組。這說明燈盞生脈膠囊可通過提高患者抗氧化能力，及調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，從而改善急性IS患者預(yù)后。

1.2 燈盞細(xì)辛注射液 燈盞細(xì)辛注射液，是以燈盞花為原材料開發(fā)的注射液。相關(guān)研究表明燈盞細(xì)辛注射液聯(lián)合抗栓治療較單純抗栓治療更好地改善IS患者的生活自理能力、改善神經(jīng)缺損[12-13]，然而燈盞細(xì)辛注射液對患者病死率無明顯的改善[12]?？寡趸瘧?yīng)激可能是燈盞細(xì)辛注射液重要藥理作用之一，熊勁等[14]研究表明，與丹參注射液相比燈盞細(xì)辛注射液不僅改善神經(jīng)功能缺損，還可提高IS患者血清SOD、NO水平，并降低MDA水平。

1.3 燈盞花素注射液 燈盞花素注射液，以燈盞花素為成分提煉制成。趙君等[15]利用meta的方法系統(tǒng)地評價了燈盞花素注射液治療急性IS的療效及安全性，結(jié)果示單用或在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用燈盞花素不僅可提高臨床有效率，還可降低治療14 d后的病死率；而另一系統(tǒng)評價[16]提示燈盞花素注射液較丹參注射液可明顯改善急性IS患者的血液流變學(xué)指標(biāo)(高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度和纖維蛋白原)及微循環(huán)。這也同時說明，改善腦循環(huán)、改善血液流變學(xué)狀態(tài)可能是燈盞花素注射液治療急性IS重要機(jī)制之一。

2 TIA

2.1 燈盞生脈膠囊 目前的燈盞生脈膠囊防治TIA的研究結(jié)果[17-18]提示與其他類型中成藥相比，如復(fù)方丹參滴丸、川芎嗪、燈盞生脈膠囊能明顯改善TIA患者的有效率。

2.2 燈盞細(xì)辛注射液 張偉[19]和孫令軍等[20]探討燈盞細(xì)辛注射液對TIA患者的療效，結(jié)果均示燈盞細(xì)辛注射液可改善TIA患者有效率，孫令軍等[20]研究還示經(jīng)燈盞細(xì)辛注射液治療后纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積、全血黏度和血漿黏度明顯降低。方向等[21]通過測量治療后血清中血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)來探討燈盞細(xì)辛注射液對TIA患者腦損傷生化標(biāo)志物的影響，結(jié)果提示燈盞細(xì)辛注射液可通過降低TIA患者腦損傷生化標(biāo)志物NSE水平來起到神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 燈盞花素注射液 安美花、高玉紅、王欽等[22-24]觀察燈盞花素聯(lián)合奧扎格雷鈉治療TIA的效果，結(jié)果提示聯(lián)合組的有效率高于對照組，其中高玉紅和王欽等[23-24]還探討了燈盞花素注射液對TIA患者血液流變學(xué)的影響，結(jié)果顯示燈盞花素聯(lián)合奧扎格雷鈉能顯著改善患者血液流變學(xué)(全血黏度高切、全血黏度低切、纖維蛋白原、血漿黏度等)、血流動力學(xué)(峰流速差、平均峰流速差等)及抑制血小板活性指標(biāo)(血小板聚集率、血小板活化因子等)，改善患者血液微循環(huán)狀態(tài)，以達(dá)到減少TIA發(fā)作次數(shù)及預(yù)防IS發(fā)生的目的。而蔣德平[25]的研究主要是從抑制血小板活性的角度探討燈盞花素注射液對TIA患者的療效機(jī)制，其結(jié)果示燈盞花素注射液可有效降低患者血漿α顆粒膜蛋白(GMP-140)、血小板活化因子及血小板聚集率。

3 腦血管病高危因素

3.1 糖尿病 糖尿病不僅會延緩IS患者病情的恢復(fù)，還增加其卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險[26]。對于糖尿病患者，中醫(yī)認(rèn)為氣陰兩虛夾瘀證型多見，燈盞生脈膠囊其配方特點恰是益氣養(yǎng)陰，活血化瘀。沈璐等[27]觀察燈盞生脈膠囊輔助治療2型糖尿病胰島素抵抗的療效，結(jié)果顯示燈盞生脈膠囊能減輕胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。劉文武[28]觀察燈盞生脈膠囊與安慰劑治療IS二級預(yù)防的療效，結(jié)果示對IS患者，在改善血糖上，兩組在治療前后自身比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2 高血壓與高脂血癥 高血壓目前已被認(rèn)為是我國腦卒中最重要的危險因素之一[29]，高血壓與73%的腦卒中負(fù)擔(dān)有關(guān)[30]，且兩者間存在強(qiáng)烈的、持續(xù)的、一致的、獨立的相關(guān)性[31]。根據(jù)2019年我國最新腦血管病一級預(yù)防指南，腦血管患者更應(yīng)有效地控制血壓，尤其是收縮壓[31]。血脂異常與腦卒中的相關(guān)性也被證實[32-33]，隨著三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)升高1 mmol/lL，IS風(fēng)險增加15%～25%，而高密度脂蛋白(HDL)每增加1 mmol/L，IS的風(fēng)險減少47%。

李樹恒、翟艷新、王偉等[34-36]均探討燈盞生脈膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀對高血壓合并高脂血癥的治療效果，結(jié)論示燈盞生脈膠囊可顯著降低患者的收縮壓和舒張壓，改善TC、TG、HDL、低密度脂蛋白(LDL)，且不良反應(yīng)少，此外王偉等[36]還觀察燈盞生脈膠囊對血清炎性因子水平的影響，結(jié)果示在常規(guī)調(diào)脂的基礎(chǔ)上加用燈盞生脈膠囊可明顯減輕患者的炎性反應(yīng)，降低血清中hs-CRP和IL-6水平。而在IS恢復(fù)期患者中，張艷等[37]研究結(jié)果示加用燈盞生脈組較單純常規(guī)西藥組可明顯改善IS患者血清中TC、TG、HDL、LDL水平。

既往一篇關(guān)于燈盞細(xì)辛注射液治療急性IS療效的meta分析，其探討了燈盞細(xì)辛對血脂的影響[38]，結(jié)果示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，燈盞細(xì)辛注射液較復(fù)方丹參注射液可更好地降低急性IS患者的TG、TC水平。孫愛華等[39]觀察燈盞細(xì)辛注射液治療血瘀型高血壓病的臨床療效，結(jié)果表明研究組收縮壓、舒張壓均顯著優(yōu)于對照組，而且能顯著改善患者的血瘀證積分和臨床癥狀評分。

Wu等[40]利用meta分析的方法探討燈盞花素注射液治療高血壓性腎病的療效與安全性，結(jié)果顯示燈盞花素對高血壓性腎病患者血壓無明顯改善。馮朝等[41]研究也提示燈盞花素注射液可明顯改善氣滯血瘀型高血壓病的治療有效率。

高血壓與糖尿病位列腦血管疾病危險因素的前三，但目前燈盞制劑對腦卒中合并高危因素的臨床研究證據(jù)不夠。

3.4 頸動脈粥樣硬化 頸動脈粥樣硬化是指雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜及內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積致斑塊形成從而導(dǎo)致管腔狹窄，是IS和TIA發(fā)作共同的危險因素[42]。因此，治療頸動脈粥樣硬化在防治腦卒中方面起到重要作用。顧燕岳等[43]的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，燈盞生脈膠囊可減少頸總動脈內(nèi)中膜厚度，增加舒張期最小血流速度、平均血流速度，降低搏動指數(shù)。張靜[44]探討了燈盞細(xì)辛注射液對頸動脈粥樣硬化斑塊和血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的影響，結(jié)果表明通過燈盞細(xì)辛治療，頸動脈中膜厚度明顯較薄，頸動脈粥樣硬化斑塊積分與總面積顯著減少，說明燈盞細(xì)辛注射液治療頸動脈粥樣硬化合并IS患者可以顯著改善臨床癥狀，有效提高治療效果，且能夠明顯促進(jìn)頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定，降低血清MMP-9水平。

3.5 冠心病 研究[45-47]表明燈盞花素注射液、燈盞細(xì)辛注射液、燈盞生脈膠囊均可改善心絞痛患者的心絞痛癥狀療效和心電圖療效，并且燈盞花素注射液和燈盞生脈膠囊還可顯著減少心血管事件的發(fā)生。

綜上所述，目前燈盞花相關(guān)臨床研究的制劑類型主要集中于燈盞生脈膠囊、燈盞花素注射液、燈盞細(xì)辛注射液，現(xiàn)將我們綜述所得的燈盞花制劑的臨床證據(jù)及潛在的作用機(jī)制總結(jié)如下，見表1。

4 展望

本綜述表明燈盞花相關(guān)制劑對IS及TIA具有較好的臨床療效，其中“多環(huán)節(jié)，多途徑”綜合效應(yīng)是燈盞花相關(guān)制劑發(fā)揮療效的重要原因。高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病作為IS重要且獨立的危險因素[32]，燈盞生脈膠囊、燈盞細(xì)辛注射液、燈盞花素注射液一方面可通過降壓、降糖、調(diào)脂、改善冠心病癥狀來達(dá)到腦血管病二級預(yù)防的目的；另一方面，動脈粥樣硬化是IS和TIA重要的病理基礎(chǔ)，燈盞生脈膠囊、燈盞細(xì)辛注射液、燈盞花素注射液可能通過改善血管的動脈粥樣硬化過程及其引起的血流動力學(xué)變化，提高腦灌注水平，減少TIA發(fā)作的次數(shù)進(jìn)而減少腦血管事件的發(fā)生。血管內(nèi)皮功能是反映動脈粥樣硬化的重要特異性指標(biāo)，動物實驗發(fā)現(xiàn)，燈盞花素腦保護(hù)作用依賴于促進(jìn)eNOS的表達(dá)以及下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)表達(dá)，從而調(diào)節(jié)血管舒張功能[48-49]。并且燈盞花素可抑制鈣離子內(nèi)流，減輕鈣超載帶來的細(xì)胞損傷，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、從而加速血管新生，改善腦循環(huán)[50-51]。此外，炎性反應(yīng)貫穿腦卒中的整個病理生理過程[52]，現(xiàn)有研究表明hs-CRP可作為腦卒中的炎性相關(guān)標(biāo)志物[53]，燈盞生脈膠囊可能通過降低腦血管高危因素患者h(yuǎn)s-CRP值來減少心腦血管事件的發(fā)生。也有動物實驗表明燈盞花素抑制缺血再灌注心肌細(xì)胞中炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的釋放[54]。氧化應(yīng)激是IS重要病理生理機(jī)制之一，研究表明燈盞細(xì)辛注射液具有強(qiáng)大清除氧自由基能力，可抗脂質(zhì)過氧化減少缺血再灌注帶來的損傷[14]，另一動物實驗結(jié)果表明燈盞花素注射液上調(diào)Nrf 2/HO-1通路的表達(dá)，從而改善神經(jīng)功能缺損[55]。由此可見，燈盞花制劑可能是通過抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化應(yīng)激等多途徑綜合作用，同時改善腦血管相關(guān)高危因素，從而起到防治腦血管病。

目前，圍繞缺血性腦卒中和TIA及其高危因素(如高血壓、糖尿病、血脂異常、頸動脈粥樣硬化等)，已開展了大量研究來評價燈盞花制劑的臨床療效。然而，疾病的分型分期治療逐漸精細(xì)化，目前的燈盞花制劑研究未對研究的卒中患者進(jìn)行詳細(xì)的病理分型，無法對疾病進(jìn)行精準(zhǔn)用藥。而且，由于多數(shù)臨床研究均為中西藥聯(lián)用，應(yīng)注意結(jié)合疾病和西藥的最新進(jìn)展解讀當(dāng)前證據(jù)與考慮下一步研究的必要性。另一方面，未來有必要著眼于燈盞花制劑對IS合并高危因素的精細(xì)化研究。

表1 燈盞花制劑臨床療效及潛在藥理作用