PI3K抑制劑聯(lián)合用藥抗腫瘤的研究進(jìn)展

呂鑫鈺，張亞梅，劉 璐，孔德新

（1.天津天獅學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，天津 301700；2.天津醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，天津 300070）

目前腫瘤的臨床治療依然以手術(shù)、化療藥物為主，但進(jìn)入二十一世紀(jì)以來(lái)分子靶向藥物治療正扮演著越來(lái)越重要的角色。分子靶向藥物相較于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，因?yàn)橐阅[瘤細(xì)胞不同于正常細(xì)胞的特征為靶點(diǎn)，由盲目攻擊變?yōu)橛械姆攀福诎l(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用同時(shí)，減少了對(duì)正常器官和組織的毒副作用，從而改善患者生存質(zhì)量，因此成為腫瘤治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的起始節(jié)點(diǎn)，在腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、血管生成等過(guò)程中起重要作用，成為腫瘤靶向治療的熱門(mén)靶點(diǎn)。本文介紹了幾種具有代表性的PI3K抑制劑單獨(dú)和聯(lián)合用藥的抗腫瘤臨床和臨床前研究進(jìn)展。

1 PI3K抑制劑與腫瘤

PI3K由調(diào)節(jié)亞基和催化亞基構(gòu)成，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為I類(lèi)、II類(lèi)、III類(lèi)，其中I類(lèi)PI3K因研究較多，為通常人們所提到的PI3K。這類(lèi)PI3K是一種異二聚激酶，根據(jù)調(diào)節(jié)亞基和上游激活因子的不同又可分為IA類(lèi)和IB類(lèi)。IA類(lèi)包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ 3種亞型。而IB類(lèi)為PI3Kγ。其中PI3Kα和PI3Kβ在機(jī)體內(nèi)廣泛表達(dá)，而PI3Kδ和PI3Kγ主要表達(dá)于造血細(xì)胞。在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，PI3Kα變異發(fā)揮重要作用。除此之外，PI3Kα與葡萄糖代謝、PI3Kβ與血小板激活、PI3Kδ和PI3Kγ與免疫系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[1]。I類(lèi)PI3K在未被激活狀態(tài)下，其調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致p110激酶活性被抑制。當(dāng)被受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）或G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，GPCR）激活后，p110激酶活性的抑制被解除，從而催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇3, 4, 5-三磷酸（PIP3），而這一過(guò)程可被PTEN逆轉(zhuǎn)。PIP3作為第二信使，可募集AKT和 PDK1等蛋白激酶至細(xì)胞膜并激活，此外AKT還可被PDK1和mTORC2激活，繼而激活下游Akt/mTOR通路產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展、維持細(xì)胞存活、調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)血管生成等作用（圖1）。而PTEN作為典型的抑癌基因，其缺失是導(dǎo)致PI3K過(guò)度激活的常見(jiàn)原因[2]。

圖1 PI3K與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)

2 PI3K抑制劑單獨(dú)用藥抗腫瘤

目前PI3K抑制劑分為3類(lèi)，第一類(lèi)為PI3K/mTOR雙重抑制劑如NVP-BEZ235，第二類(lèi)為泛PI3K抑制劑如ZSTK474，第三類(lèi)為PI3K亞型特異性抑制劑如Alpelisib（阿培利司）。迄今為止已有4個(gè)PI3K抑制劑被批準(zhǔn)上市（表1），包括吉利德制藥研發(fā)的Idelalisib（艾德拉利司），拜耳制藥研發(fā)的Copanlisib（庫(kù)潘利司），武田研發(fā)的Duvelisib（杜沃利司）以及諾華制藥研發(fā)的Alpelisib。

2.1 NVP-BEZ235

NVP-BEZ235是一種PI3K/mTOR雙重抑制劑，由諾華制藥研發(fā)，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PI3K抑制劑，目前NVP-BEZ235針對(duì)晚期實(shí)體瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的抗腫瘤研究已在美國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。另外，Deng等[3]研究證實(shí)了NVP-BEZ235針對(duì)急性髓系白血病的抗腫瘤效果，顯示NVPBEZ235通過(guò)上調(diào)抑癌基因miR-1-3p表達(dá)，抑制了急性髓系白血病兩種多藥耐藥細(xì)胞系HL-60/VCR和K562/ADR的增殖和遷移，并提高了化療藥物的敏感性。NVP-BEZ235在抗腫瘤的機(jī)制中也涉及細(xì)胞自噬過(guò)程，Ma[4]等報(bào)道NVP-BEZ235抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬過(guò)程，主要涉及mTOR2-Akt-FOXO3a-BNIP3通路。

2.2 Idelalisib

Idelalisib（Zyd eligTM）是一種口服PI3Kδ抑制劑，2014年7月由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，與利妥昔單抗聯(lián)合用藥，用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病、濾泡性淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，為第一個(gè)批準(zhǔn)上市的PI3K抑制劑。此外，Idelalisib 針對(duì)非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等的抗腫瘤研究已在日本、美國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[5]。Yang[6]等報(bào)道Idelalisib 可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，且該作用可能與對(duì)Bcl-2家族成員PUMA的影響有關(guān)，因此作者提出PUMA可作為一種生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)Idelalisib的抗結(jié)腸癌療效。

表1 已被批準(zhǔn)上市的PI3K抑制劑

2.3 Copanlisib

Copanlisib（AliqopaTM）是一種強(qiáng)效泛PI3K抑制劑，于2017年5月被FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療成年患者（該患者至少已接受過(guò)兩次系統(tǒng)治療）的復(fù)發(fā)性難治性濾泡性淋巴瘤[7]。此外，Copanlisib靜脈注射用于惰性和侵襲性淋巴瘤的治療也已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，且表現(xiàn)出良好的臨床療效以及可控的毒性[8]。針對(duì)晚期腫瘤和非霍奇金淋巴瘤的研究已完成I期臨床試驗(yàn)。

2.4 Duvelisib

Duvelisib（CopiktraTM）于2018年9月24日在美國(guó)首次獲得批準(zhǔn)，用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病及小細(xì)胞淋巴瘤的成年患者。該藥是由武田制藥旗下的Intellikine公司研發(fā)的，是一種口服小分子選擇性PI3Kγ和PI3Kδ雙重抑制劑。目前Duvelisib用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（至少進(jìn)行過(guò)兩次全身治療的成年患者）獲得加速批準(zhǔn)[9]。Duvelisib用于復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤的I期臨床試驗(yàn)已在日本完結(jié)。在以往的I期臨床試驗(yàn)中對(duì)給予非霍金淋巴瘤患者（對(duì)利妥昔單抗和化療或放射免疫治療無(wú)效）口服Duvelisib進(jìn)行了安全性和有效性評(píng)估，近期開(kāi)展的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)再次證實(shí)了口服Duvelisib的臨床效果和可控的安全性，與I期臨床試驗(yàn)結(jié)果保持一致，提示口服Duvelisib在治療難治性非霍奇金淋巴瘤的可能性[10]。關(guān)于Duvelisib對(duì)實(shí)體瘤的抗癌效果已有一些臨床前研究。

2.5 Alpelisib

Alpelisib （PiqrayTM）（BYL719）是特異性PI3Kα抑制劑，于2019年5月24日由FDA批準(zhǔn)，與氟維司群聯(lián)合用藥用于治療絕經(jīng)后女性或男性，伴有激素受體（HR）陽(yáng)性（HR+），人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性（HER2-），并伴有PI3KCA突變的晚期、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。同時(shí)由QIAGEN公司研發(fā)的血漿PIK3CA突變檢測(cè)試劑盒已被FDA批準(zhǔn)作為接受Alpelisib治療患者的輔助診斷[11]。Alpelisib用于晚期實(shí)體瘤的治療已在日本進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。此外，有研究結(jié)果表明Alpelisib可抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移、腫瘤血管生成和骨細(xì)胞分化而達(dá)到抗腫瘤效果[12]。

2.6 ZSTK474

ZSTK474是Zenyaku研發(fā)的一種口服的泛PI3K抑制劑，其針對(duì)晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)已分別在美國(guó)和日本進(jìn)行。在體外試驗(yàn)中，ZSTK474可抑制多達(dá)39種人源癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。我們的研究表明，ZSTK474有抑制腫瘤血管生成的作用，其機(jī)制包括對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移的直接抑制和抑制VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）分泌作用。對(duì)于不同的人癌細(xì)胞ZSTK474均表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞周期阻滯作用，但未表現(xiàn)出明顯的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用[13]。另外，ZSTK474可抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，并能抑制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移[14-15]。PI3K/AKT/mTOR通路在細(xì)胞自噬的調(diào)控中扮演著重要的角色。我們的研究表明ZSTK474對(duì)于乳腺癌細(xì)胞MCF-7具有明顯的誘導(dǎo)細(xì)胞自噬作用[16]。

3 PI3K抑制劑聯(lián)合用藥抗腫瘤

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路本質(zhì)上是細(xì)胞分子水平上的功能調(diào)節(jié)，是機(jī)體細(xì)胞內(nèi)外生理功能調(diào)節(jié)的重要基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，復(fù)雜龐大，且各個(gè)信號(hào)通路之間相互影響而形成信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，涉及基因表達(dá)、蛋白質(zhì)相互作用等重要過(guò)程。PI3K為PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的重要節(jié)點(diǎn)分子，抑制PI3K產(chǎn)生抗腫瘤活性的同時(shí)，也會(huì)通過(guò)信號(hào)通路反饋帶來(lái)代償性激活，從而引起耐藥性及副作用的產(chǎn)生。目前已有幾十種PI3K抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)或已被批準(zhǔn)上市，但單獨(dú)用藥表現(xiàn)出的療效不如預(yù)期好，主要體現(xiàn)在抗腫瘤作用局限、副作用、耐藥性等方面。而聯(lián)合用藥一方面可提高療效，另一方面可通過(guò)降低兩種藥物的劑量從而減輕副作用，因此PI3K抑制劑與化療藥物、其他分子靶向藥物、以及放療的聯(lián)合治療近年來(lái)成為熱點(diǎn)，目的在于尋找更有效且安全的抗腫瘤用藥組合。

3.1 NVP-BEZ235聯(lián)合用藥

順鉑為常用化療藥物，但順鉑的細(xì)胞毒副作用及耐藥性的產(chǎn)生限制了其臨床應(yīng)用。近期研究結(jié)果表明，在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中，NVP-BEZ235均可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬提高腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[17]。另外兩項(xiàng)研究證實(shí)該聯(lián)合用藥方案對(duì)于非小細(xì)胞肺癌和下咽鱗癌產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[18-19]。此外NVP-BEZ235與醋酸阿比特龍聯(lián)合用藥用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)耐藥前列腺癌的治療已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，但結(jié)果表明患者耐受性較差，出現(xiàn)了不可接受的藥物毒性，試驗(yàn)被迫終止[20]。

表2 具有代表性的PI3K抑制劑單獨(dú)用藥臨床試驗(yàn)（已完結(jié)）

3.2 Idelalisib聯(lián)合用藥

前文已述，Idelalisib 已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療，伊馬替尼也是該類(lèi)疾病治療的藥物，但耐受性差及部分患者不敏感使伊馬替尼的使用受到限制。研究表明Idelalisib 與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用在體外試驗(yàn)中，通過(guò)提高凋亡分子Bad、Bax表達(dá)等而達(dá)到協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，且呈劑量依賴性[21]。另一項(xiàng)研究證實(shí)Idelalisib與化療藥物苯達(dá)莫司汀聯(lián)合用藥，通過(guò)誘導(dǎo)慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞DNA損傷而引起細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[22]。此外，Idelalisib聯(lián)合使用苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)，已有的結(jié)果證實(shí)相對(duì)于安慰劑組可減緩腫瘤病情進(jìn)展，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[23]。而Idelalisib 與利妥昔單抗聯(lián)合用藥用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病老年患者已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)[24]。

3.3 Copanlisib聯(lián)合用藥

Seiichi等[25]報(bào)道Copanlisib 在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中都可抑制VEGF所介導(dǎo)的血管生成，與卡非佐米聯(lián)用可增強(qiáng)卡非佐米的細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡。Ye等[26]研究表明，Copanlisib與索拉非尼聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性。Copanlisib通過(guò)對(duì)下調(diào)cyclin D1引起細(xì)胞周期阻滯，對(duì)索拉非尼耐藥肝癌細(xì)胞系有較好的抗腫瘤活性，并能增強(qiáng)索拉非尼的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用。Kim等[27]研究表明，Copanlisib與吉西他濱聯(lián)合用藥，表現(xiàn)出良好的臨床反應(yīng)和藥代動(dòng)力學(xué)特征，安全性可控，該組合用于膽道癌現(xiàn)已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

3.4 Duvelisib聯(lián)合用藥

Flinn等[28]開(kāi)展了一項(xiàng)Duvelisib+利妥昔單抗或Duvelisib+苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗聯(lián)合用藥的I期臨床試驗(yàn)，以復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病患者為研究對(duì)象，目的在于評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥方案的藥物安全性，結(jié)果表明，該聯(lián)合用藥方案并未出現(xiàn)藥物毒性增加，但該組合的具體臨床療效有待進(jìn)一步研究。

3.5 Alpelisib聯(lián)合用藥

Alpelisib聯(lián)合來(lái)曲唑用于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療已進(jìn)入Ib期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，該聯(lián)合用藥方案藥物毒性安全可控，并具有持續(xù)的治療效果[29]。對(duì)于KRAS突變性非小細(xì)胞肺癌，有研究報(bào)道Alpelisib 與MEK抑制劑司美替尼在體內(nèi)外試驗(yàn)中具有協(xié)同抗腫瘤作用，Alpelisib 提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)司美替尼的敏感性，克服了腫瘤細(xì)胞對(duì)MEK抑制劑的耐藥[30]。此外，Alpelisib和紫杉醇聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤，Alpelisib和奧拉帕尼聯(lián)合用于上皮性卵巢癌，Alpelisib和康奈非尼以及西妥昔單抗三藥聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性braf突變型結(jié)直腸癌均已進(jìn)入Ib期臨床試驗(yàn)[31-33]。

3.6 Buparlisib聯(lián)合用藥

Buparlisib（BKM120）是諾華制藥研發(fā)的一種口服泛PI3K抑制劑，該化合物具有良好的血腦屏障穿透性，且BKM120具有良好的口服生物利用度，在腦內(nèi)的濃度明顯高于機(jī)體其他組織部位，因此BKM120被認(rèn)為是顱內(nèi)腫瘤靶向治療的候選藥物，目前BKM120對(duì)于顱內(nèi)腫瘤的治療已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)[34]。此外，BKM120與卡培他濱聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，表現(xiàn)出良好的耐受性[35]。BKM120與貝伐單抗聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示該聯(lián)合用藥方案安全性可控，耐受性良好[36]。BKM120與奧拉帕尼聯(lián)合用于高漿液性卵巢癌和乳腺癌也已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤作用，但毒副作用提示BKM120的劑量需降低[37]。此外，BKM120和MEK 1/2抑制劑比美替尼聯(lián)合用于RAS/BRAF突變的晚期實(shí)體瘤患者，BKM120與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合用于治療PTEN缺失腫瘤患者均已進(jìn)入 Ib期臨床試驗(yàn)。但均未表現(xiàn)出令人滿意的藥物安全性[38-39]。BKM120可穿透血腦屏障，和貝伐單抗聯(lián)合用藥用于復(fù)發(fā)/難治性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合用藥相對(duì)于貝伐單抗單獨(dú)用藥并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的療效優(yōu)勢(shì)，盡管BKM120的劑量較低，卻因?yàn)锽KM120的加入引起嚴(yán)重的額外藥物毒性，此外該聯(lián)合用藥方案用于難治性實(shí)體瘤進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)[40]。BKM120與曲妥珠單抗和紫杉醇聯(lián)合用于HER2+原發(fā)性乳腺癌同樣因?yàn)槟褪苄院童熜?wèn)題在II期臨床試驗(yàn)中被否定[41]。而B(niǎo)KM120與紫杉醇聯(lián)合用藥用于HER2-晚期乳腺癌的治療因?yàn)榕R床效益問(wèn)題終止于II期臨床試驗(yàn)[42]。

3.7 ZSTK474聯(lián)合用藥

我們的研究證實(shí)ZSTK474通過(guò)抑制PI3K/AKT通路對(duì)人源慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞及多藥耐藥細(xì)胞系K562/A02產(chǎn)生細(xì)胞增殖抑制和細(xì)胞周期G1期阻滯作用，當(dāng)與伊馬替尼聯(lián)合用藥時(shí)產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性[43]。而對(duì)于急性髓系白血病，ZSTK474對(duì)急性髓系白血病HL60細(xì)胞系及耐阿霉素細(xì)胞系HL60/ADR均產(chǎn)生細(xì)胞周期G1期阻滯和增殖抑制作用，當(dāng)與阿糖胞苷或長(zhǎng)春新堿聯(lián)合用藥時(shí)，會(huì)產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[44]。對(duì)于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，ZSTK474和蛋白酶體抑制劑Velcade聯(lián)合用藥促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤活性[45]。

3.8 其他

Umbralisib（TGR-1202）是TG治療研發(fā)的一種新型的口服PI3Kδ抑制劑。Davids等[46]報(bào)道了Umbralisib與依魯替尼聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病和套細(xì)胞淋巴瘤的Ib期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示該聯(lián)合用藥方案安全有效。此外Umbralisib聯(lián)合依魯替尼和優(yōu)步利妥昔單抗用于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤也已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。

Pictilisib，由基因泰克研發(fā)，是一種新型的口服I類(lèi)PI3K抑制劑，與EGFR抑制劑厄洛替尼聯(lián)合用于治療晚期實(shí)體瘤進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，但抗腫瘤活性有限[47]。對(duì)于激素受體陽(yáng)性、HER2陰性、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，Pictilisib與紫杉醇聯(lián)合用藥進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，但該聯(lián)合用藥無(wú)進(jìn)展生存期沒(méi)有明顯改變[48]。對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，Pictilisib與阿那曲唑聯(lián)合用藥進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，該聯(lián)合用藥方案可顯著增加抗腫瘤細(xì)胞增殖的活性[49]。Pictilisib與一線含鉑化療方案聯(lián)合用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)入Ib期臨床試驗(yàn)，顯示出可接受的安全性以及良好的抗腫瘤活性[50]。

Voxtalisib (SAR245409，XL765),由賽諾菲公司研發(fā)，是一種高選擇性、強(qiáng)效的PI3K/mTOR雙重抑制劑。與MEK抑制劑皮嗎賽替聯(lián)合用于治療晚期實(shí)體瘤進(jìn)入Ib期臨床試驗(yàn)，但結(jié)果顯示該聯(lián)合用藥方案臨床抗腫瘤活性和長(zhǎng)期耐受性均較差[51]。

PX-866,由昂克賽龍公司研發(fā)，是一種I類(lèi)PI3K抑制劑。PX-866與維莫非尼聯(lián)合用藥用于晚期BRAF V600突變實(shí)體瘤進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，耐受性良好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)[52]。

GSK2126458(GSK458)，由葛蘭素史克公司研發(fā)，是一種PI3K/mTOR雙重抑制劑。GSK2126458與曲美替尼聯(lián)合用于治療晚期實(shí)體瘤進(jìn)入Ib期臨床試驗(yàn)。但該聯(lián)合用藥方案被證實(shí)臨床抗腫瘤活性低，且耐受性差，因此已被中止[53]。

PF-04691502和Gedatolisib (PF-05212384) 均為輝瑞公司研發(fā)的PI3K/mTOR雙重抑制劑。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)評(píng)估了PF-04691502和PF-05212384分別和伊立替康或MEK抑制劑PD-0325901聯(lián)合用于治療晚期實(shí)體瘤的安全性、藥動(dòng)學(xué)特征及初步的抗腫瘤活性。在試驗(yàn)過(guò)程中因?yàn)槟褪苄圆钜约翱鼓[瘤活性較低，PF-04691502的兩組聯(lián)合用藥方案被迫中止。而PF-05212384兩組具有較高的臨床效益[54]。

4 小結(jié)與展望

本文在介紹了PI3K抑制劑的基礎(chǔ)上，綜述了其與其他療法聯(lián)合抗腫瘤的研究進(jìn)展。十幾年來(lái)腫瘤學(xué)家及藥學(xué)家們對(duì)PI3K抑制劑的抗腫瘤療效寄予了極大的希望，振奮人心的臨床前研究結(jié)果也鼓勵(lì)世界上各大制藥企業(yè)紛紛投入了巨資進(jìn)行該類(lèi)藥物的研發(fā)。但越來(lái)越多臨床試驗(yàn)結(jié)果的出現(xiàn)使科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到PI3K抑制劑單獨(dú)用藥的抗腫瘤效果并沒(méi)有像當(dāng)初期待的那么好，這可能歸咎于皮疹、腹瀉等副作用的出現(xiàn)使得病人不得不停藥或降低劑量，使得療效受限。聯(lián)合給藥的方案可降低每種藥物的劑量，從而減輕毒副作用。根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果看，一些聯(lián)合用藥方案取得了較好的療效，而另一些方案好像并沒(méi)有解決耐受性等問(wèn)題，這可能與PI3K抑制劑所聯(lián)合的藥物種類(lèi)或靶點(diǎn)有關(guān)。在聯(lián)合用藥的方案設(shè)計(jì)上還有許多工作可做，例如在有些情況下可探討兩種藥物的序貫用藥或脈沖給藥。

表3 近3年具有代表性的進(jìn)入臨床試驗(yàn)/批準(zhǔn)上市的PI3K抑制劑聯(lián)合用藥

已上市或開(kāi)發(fā)中的PI3K抑制劑大致包括PI3K/mTOR雙重抑制劑、泛PI3K抑制劑以及PI3K亞型特異性抑制劑。關(guān)于哪一類(lèi)抑制劑更好的問(wèn)題，目前似乎仍沒(méi)有定論。最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的諾華制藥研發(fā)的NVP-BEZ235曾以一石二鳥(niǎo)同時(shí)靶向PI3K和mTOR兩個(gè)靶點(diǎn)而受到關(guān)注，但包括該藥在內(nèi)的許多PI3K/mTOR雙重抑制劑的臨床試驗(yàn)似乎已終止。已上市的藥物中包括PI3Kδ亞型抑制劑Idelalisib、PI3Kα亞型抑制劑Alpelisib、同時(shí)靶向PI3Kδ和γ亞型的抑制劑Duvelisib以及泛PI3K抑制劑Copanlisib，因此至少?gòu)陌踩缘慕嵌葋?lái)看，泛PI3K抑制劑并沒(méi)有因?yàn)槠湟种扑?種PI3K亞型而產(chǎn)生不可耐受的副作用。以上4種上市藥物，只有Alpelisib被用作實(shí)體瘤的治療。但鑒于多種PI3K抑制劑正處于臨床II期和III期的實(shí)體瘤治療試驗(yàn)中，預(yù)計(jì)今后用于實(shí)體瘤治療的新型PI3K抑制劑會(huì)陸續(xù)上市。

與老年性癡呆、艾滋病等其它難治性疾病一樣，抗腫瘤藥物的研發(fā)道路任重而道遠(yuǎn)，但隨著腫瘤分子分型及標(biāo)志物等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，以PI3K抑制劑為代表的分子靶向藥物在腫瘤臨床治療中一定能發(fā)揮更大的作用。