基于傾向性評分匹配法探索血糖與動脈硬化的關(guān)系

董姣姣，唐 蘭，孫艷麗，姚曉倩，王 婧，王永紅，彭 斌

1.重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院，醫(yī)學(xué)與社會發(fā)展研究中心，健康領(lǐng)域社會風(fēng)險預(yù)測治理協(xié)同創(chuàng)新中心，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢中心，重慶 400042

2018年心血管疾病報告顯示，我國患心血管疾病的人口約為2.9億且患病率有持續(xù)上升的趨勢[1]。心血管疾病早期亞臨床病理多表現(xiàn)為血管壁僵硬度增加、失去彈性，甚至管腔狹窄，臨床上常將動脈硬化的發(fā)生作為心血管疾病早期預(yù)測因子[2]。血糖升高是動脈硬化的主要影響因素之一，可進(jìn)一步增加心血管疾病的死亡風(fēng)險[1]。

目前，國內(nèi)外血糖與動脈硬化相關(guān)研究大多采用傳統(tǒng)多因素分析方法探索血糖與動脈硬化指示指標(biāo)心踝血管指數(shù)（cardio-ankle vascular index，CAVI）的相關(guān)性[3-6]；而原始數(shù)據(jù)可能存在基線不齊的現(xiàn)象，難免造成研究結(jié)果與實際情況偏差等問題。

本研究首先采用能有效均衡混雜因素，減少其對結(jié)局效應(yīng)估計干擾[7]的傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）匹配血糖正常組與高血糖組相關(guān)協(xié)變量以平衡2組基線水平，再利用匹配后數(shù)據(jù)探索血糖與CAVI的相關(guān)性，明確血糖升高對動脈硬化發(fā)生的影響，以期為心血管的早期預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2016—2018年在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成體檢的8 547名成年人（年齡≥18歲）為研究對象。

1.2 研究方法

體格檢查：采用統(tǒng)一的工具和方法，分別測量身高（精確到0.1 cm）、體質(zhì)量（精確到0.1 kg）、血壓（研究對象至少靜坐5 min后，采用標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計測量研究對象左臂的血壓）等。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）計算公式為BMI=體質(zhì)量（kg） /身高2（m2）。

血液生化分析：取空腹靜脈血5 mL，采用全自動生化儀（日本日立7020）測定高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-Ch）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-Ch）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TAG）水平等。

CAVI的測量：采用日本福田Vasera VS-1000血管篩查儀。安靜環(huán)境下，研究對象保持仰臥位，將心電電極放置于雙腕處，心音傳感器放置于胸骨以測量心音，血壓袖帶放置于兩側(cè)腳踝與肱骨以測量血壓。研究對象休息5～10 min后分別測量脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），用以計算左右兩側(cè)的CAVI值。CAVI精確到0.1。

本研究以一側(cè)CAVI異常即判定為動脈硬化，因此取較高一側(cè)的CAVI作為最終分析的數(shù)據(jù)。

1.3 相關(guān)定義

CAVI的判斷標(biāo)準(zhǔn)：將CAVI＜9.0定義為正常，CAVI≥9.0為異常[8]。

按照《中國成年人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》[9]對BMI進(jìn)行劃分：BMI＜18.5 kg/m2為體質(zhì)量過輕，18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2為體質(zhì)量正常，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2017年年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)[10]將對象按年齡分為青年（18～44歲）、中年（45～59歲）、老年（60歲及以上）。

滿足以下其中一條即定義為高血壓：①根據(jù)《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[11]將高血壓定義為SBP≥140 mmHg和（或）DBP≥90 mmHg。②體檢結(jié)論中有高血壓史者。

根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[12]將TC≥5.2 mmol/L，或TAG≥1.70 mmol/L，或HDL-Ch＜1.0 mmol/L，或LDL-Ch≥3.4 mmol/L定義為血脂異常。

滿足以下一條即定義為高血糖：①根據(jù)我國糖尿病防治指南[13]，將FBG＞6.1 mmol/L定義為高血糖。②體檢結(jié)論中有糖尿病史者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0與SAS 9.4軟件完成統(tǒng)計分析。定量資料以±s表示；定性資料以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。所有資料均以標(biāo)準(zhǔn)化差值（absolute standardized differences，ASD）的絕對值是否＜0.1作為依據(jù)判斷組間協(xié)變量是否平衡[14]。按照FBG的標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為血糖正常組與高血糖組，對2組進(jìn)行1:1傾向性評分匹配，采用最臨近匹配法將性別、年齡、血壓、血脂、BMI作為協(xié)變量進(jìn)行匹配，卡鉗值設(shè)定為0.01。多因素Logistic逐步回歸分析用于探索匹配后血糖對CAVI的影響作用。采用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）法，選取FBG的4個百分位數(shù)P5、P25、P75、P95為節(jié)點，以P5為參考值繪制FBG與CAVI的RCS曲線，探究FBG與CAVI的劑量-效應(yīng)關(guān)系。P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 匹配前后研究對象特征比較

傾向性評分匹配后，共1 463對完成匹配。結(jié)果顯示，匹配后除CAVI、TAG與HDL-h 3個變量外，其余各變量在血糖正常組與高血糖組間分布均衡。CAVI、TAG與HDL-h的ASD絕對值雖大于0.1，但與匹配前相比ASD絕對值減小，也已達(dá)到改善組間不均衡現(xiàn)象的目的（表1）。說明匹配后血糖正常組與高血糖組協(xié)變量基線基本相同，匹配效果良好。

表1 傾向性評分匹配前后研究對象特征比較Tab 1 Comparison of the subject characteristics before and after PSM

2.2 各亞組不同血糖水平的CAVI分布情況及異常率比較

比較不同性別、年齡、血壓、血脂、BMI亞組中不同血糖水平對象的CAVI異常率。χ2檢驗結(jié)果顯示，除青年組、血壓正常組、體質(zhì)量過輕組外，各性別、年齡、血壓、血脂、BMI亞組的高血糖組CAVI異常率均顯著高于血糖正常組（均P＜0.05）（表2）。

表2 各亞組不同血糖水平人群CAVI異常率比較Tab 2 Comparison of CAVI abnormal rates of different blood glucose levels in the subgroups

2.3 探索FBG與CAVI異常關(guān)系的多因素回歸分析

以CAVI為因變量，將FBG、性別、年齡、血壓、血脂、BMI納入多因素Logistic回歸模型。除血脂指標(biāo)外，其余變量均進(jìn)入模型。結(jié)果顯示，校正性別、年齡、血壓、BMI水平后，高血糖患者發(fā)生CAVI異常的風(fēng)險是血糖正常者的1.63倍（OR=1.63，95%CI1.36～1.95，P=0.000）（表3）。

表3 CAVI影響因素的多因素Logistic回歸分析Tab 3 Multifactor Logistic regression analysis of influencing factors of CAVI

2.4 FBG與CAVI的劑量-效應(yīng)關(guān)系

根據(jù)Logistic逐步回歸分析結(jié)果校正性別、年齡、血壓、BMI（均以分類變量作為調(diào)整變量納入模型），采用RCS法繪制FBG與CAVI的劑量-效應(yīng)曲線。以FBG的P5（4.8 mmol/L）作為參考值，F(xiàn)BG的P25（5.3 mmol/L）、P75（6.9 mmol/L）、P95（10.4 mmol/L）處對應(yīng)CAVI異常的OR值及95%CI分別為1.32（1.08～1.61）、2.17（1.61～2.92）、3.24（2.36～4.45）。RCS曲線顯示，隨 著血糖水平升高，CAVI異常的風(fēng)險也隨之升高，F(xiàn)BG升高為CAVI異常的危險因素（圖1）。

圖1 FBG與CAVI的劑量-效應(yīng)曲線Fig 1 Dose-effect curve of FBG and CAVI

3 討論

1990—2016年，我國心血管疾病患病率及死亡率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，心血管疾病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位[1]。我國心血管病負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問題[1]。若能較好控制心血管疾病的危險因素，可有效減少心血管疾病的發(fā)生并緩解其患病率及死亡率持續(xù)上升帶來的疾病負(fù)擔(dān)。動脈僵硬度增加有較好預(yù)測心血管疾病發(fā)生的功能，是早期血管病變的獨(dú)立信號[3]。由于CAVI可較好反映動脈硬化程度且不受即時血壓的影響，其被廣泛應(yīng)用作為動脈硬化的指示指標(biāo)[15-16]。

在動脈硬化眾多的危險因素中，血糖是較為主要的影響因素之一[17]。關(guān)于血糖與動脈硬化兩者關(guān)系的研究已有較多討論[3-6]，研究者發(fā)現(xiàn)長期血糖升高容易引起動脈結(jié)構(gòu)和功能改變即發(fā)生動脈硬化，進(jìn)而造成嚴(yán)重的血管并發(fā)癥[18]。高血糖者動脈硬化的發(fā)病率較血糖正常者高，且血糖輕度升高的人群就已存在與血糖水平相關(guān)的大動脈彈性功能減弱及動脈血管硬化的風(fēng)險[19]。但是相關(guān)研究大多采用傳統(tǒng)多因素分析的方法，這類方法在控制混雜因素方面作用有限[20]。

而傾向性評分匹配法消除混雜偏倚的效率較高。該方法是將對照組與處理組中傾向性評分值相同或相近的個體進(jìn)行匹配，從而達(dá)到均衡組間協(xié)變量使得觀察性研究呈現(xiàn)出接近于隨機(jī)對照實驗的效果，減少混雜因素對結(jié)局效應(yīng)估計的干擾[7,20]。因此，本研究采用傾向性評分匹配法來匹配血糖正常組與高血糖組的CAVI影響因素（性別、年齡、血壓、血脂、BMI），以均衡2組的基線水平，更準(zhǔn)確反映血糖與動脈硬化的相關(guān)關(guān)系。

研究結(jié)果顯示，匹配前高血糖組CAVI顯著高于血糖正常組，但是2組對象存在性別、年齡、血壓、血脂、BMI的差異，即基線不齊現(xiàn)象。經(jīng)傾向性評分匹配后，高血糖組CAVI均值仍大于血糖正常組；同時，多因素Logistic分析結(jié)果與上述結(jié)果一致，高血糖人群發(fā)生CAVI異常的風(fēng)險是血糖正常者的1.63倍。FBG與CAVI的劑量-效應(yīng)關(guān)系也顯示隨著血糖水平的升高CAVI異常的風(fēng)險隨之增大。由此推測，高血糖會導(dǎo)致CAVI異常的風(fēng)險升高，提示這部分患者的動脈硬化發(fā)病率的增加。

匹配后Logistic模型顯示年齡為老年對CAVI異常風(fēng)險的影響較大（OR=17.11，95%CI10.96～26.71）。吳繼軍等[21]和Wen等[22]均發(fā)現(xiàn)年齡與CAVI呈正相關(guān)關(guān)系，且年齡≥60歲者CAVI異常的風(fēng)險最大；本研究結(jié)果與此相吻合。其主要原因可能是隨著年齡增加，動脈壁鈣沉積增多導(dǎo)致動脈擴(kuò)張能力降低[23]。本研究結(jié)果還顯示男性CAVI異常的風(fēng)險是女性的1.40倍。陳嫚[24]分析重慶郵政醫(yī)院1 194例體檢人群時同樣發(fā)現(xiàn)男性CAVI值顯著大于女性，該現(xiàn)象可能與男性吸煙、精神壓力大有關(guān)。超重和肥胖可能是CAVI的保護(hù)因素，與Nagayama等[25]和Philip等[26]學(xué)者的結(jié)果一致，但具體機(jī)制尚不明確。

綜上所述，高血糖是CAVI即動脈硬化的危險因素。針對高血糖者實施動脈硬化的篩檢可及時發(fā)現(xiàn)動脈硬化的發(fā)生，盡早采取相應(yīng)干預(yù)措施從而有效阻止動脈硬化的進(jìn)程，減少糖尿病患者大血管事件的發(fā)生。針對其他人群進(jìn)行血糖相關(guān)健康教育和定期檢查，可達(dá)到預(yù)防高血糖的作用，進(jìn)而降低動脈硬化的發(fā)病率。

本研究仍存在不足，即本研究數(shù)據(jù)為體檢數(shù)據(jù)，僅包含研究對象的生理生化指標(biāo)；而生活方式、遺傳水平等流行病學(xué)資料對動脈硬化也有一定影響，后續(xù)還需針對體檢人群進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。