甲狀腺相關(guān)激素及抗體與缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的預(yù)后相關(guān)性研究

徐婧涵，何欣威，李 強(qiáng)，包關(guān)水,

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200011；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心，上海200025

急性腦血管病（腦卒中）已成為全世界成年人死亡和致殘的主要疾病，給社會(huì)和患者家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占所有腦卒中人群的85%[2]。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是腦卒中急性期恢復(fù)血流的常用治療方法[3]。然而，血流再通后可能會(huì)出現(xiàn)血管再閉塞、腦水腫、腦出血等并發(fā)癥，影響患者的預(yù)后。因此，除了已知的預(yù)后因素外，探索新的可能影響預(yù)后的因素也是必要的。

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素（thyroid hormone）在心腦血管病中的預(yù)測(cè)價(jià)值。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，下丘腦-垂體-甲狀腺軸激素在急性缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)等機(jī)制中發(fā)揮作用[4]。在對(duì)人類的研究[5-6]中，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平與缺血性腦卒中功能預(yù)后的關(guān)系是相互矛盾的。有研究[7-8]認(rèn)為三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）濃度下降與急性缺血性腦卒中預(yù)后不良有關(guān)。目前，甲狀腺激素與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療預(yù)后之間關(guān)系的研究報(bào)道較少，對(duì)于接受rt-PA靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者，甲狀腺激素水平與其預(yù)后是否相關(guān)還不清楚。同時(shí)，TSH、T3、甲狀腺素（thyroxine，T4）、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體（thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）對(duì)腦卒中患者rt-PA溶栓治療預(yù)后的相關(guān)性研究也較少。

因此，本研究旨在探索甲狀腺相關(guān)激素及抗體與接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者預(yù)后，包括功能結(jié)局及顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）的相關(guān)性，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，連續(xù)納入2012年5月—2018年8月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受rt-PA靜脈溶栓治療的腦卒中患者。納入發(fā)病4.5h時(shí)間窗內(nèi)接受rt-PA 靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能衰竭。②急性或慢性感染性疾病。③甲狀腺疾病或者類風(fēng)濕免疫疾病。④腫瘤疾病。⑤ 無法配合大部分臨床檢查。⑥3個(gè)月后失訪。研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（滬九院倫審2018-89-T80號(hào)）。家屬或患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 患者接受標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查、常規(guī)血液檢測(cè)以及頭顱 CT掃描。應(yīng)用rt-PA（勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，德國(guó)），按照體質(zhì)量0.9 mg/kg計(jì)算總量（最大量為90 mg），進(jìn)行靜脈溶栓。先將總量的10%在1 min內(nèi)緩慢靜脈推注，剩余劑量在60 min內(nèi)靜脈泵入。

1.2.2 患者基本資料 基線資料包括人口學(xué)信息（年齡、性別），腦血管危險(xiǎn)因素[9]（高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、房顫、吸煙、飲酒），基線NIHSS[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS） ]評(píng)分，開始出現(xiàn)神經(jīng)癥狀至靜脈溶栓時(shí)間，是否橋接取栓治療，血清同型半胱氨酸（Hcy）水平等。

實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)、影像資料：入院第2日清晨抽取患者血液樣本，經(jīng)全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（ADVIA?Centaur XPT，西門子股份公司，德國(guó)）檢測(cè)TSH、T3、T4、TPOAb、TGAb。所有患者在溶栓治療后24h再次復(fù)查頭顱CT，并在住院期間進(jìn)行頭顱磁共振成像、CT血管造影或數(shù)字減影血管造影、心臟超聲、心電圖等檢查。根據(jù)急性腦卒中Org 10172治療試驗(yàn)（trial of Org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）分型，確定腦卒中病因。

1.2.3 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為溶栓治療后3個(gè)月的功能預(yù)后，采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)估患者功能預(yù)后。根據(jù)mRS評(píng)分，分為預(yù)后良好組（0～1分）和預(yù)后不良組（2～6分）。

次要觀察指標(biāo)為腦卒中嚴(yán)重程度和顱內(nèi)出血。根據(jù)NIHSS評(píng)分評(píng)估患者腦卒中嚴(yán)重程度，NIHSS評(píng)分≥8分為中重度腦卒中，NIHSS評(píng)分＜8分為輕度腦卒中。顱內(nèi)出血包括無癥狀性出血和癥狀性出血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分析，正態(tài)性定量資料以±s表示，非正態(tài)性定量資料以M（Q1，Q3）表示；組間差異比較采用t檢驗(yàn)或者秩和檢驗(yàn)。定性資料采用n（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。甲狀腺激素與腦卒中嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析進(jìn)行檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析甲狀腺激素與功能預(yù)后、顱內(nèi)出血之間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基本資料

根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入213例患者，其中111例（52.1%）功能預(yù)后良好，102例（47.9%）功能預(yù)后不良；181例（85.0%）未發(fā)生顱內(nèi)出血，32例（15.0%）發(fā)生顱內(nèi)出血?；颊哔Y料見表1?；颊吣挲g40～95歲，平均年齡（67.3±12.5）歲，其中男性132例，占62.0%。溶栓前NIHSS評(píng)分為0～28分，平均得分為（8±6）分。發(fā)病至溶栓時(shí)間為15～300 min，平均為（167.3±66.7） min。其中，26例患者在靜脈溶栓后接受動(dòng)脈取栓治療。根據(jù)TOAST病因分型，所有患者中39.9%為大動(dòng)脈粥樣硬化型，25.3%為心源性栓塞，18.8%為小動(dòng)脈閉塞型，16.0%為其他/未確定的病因。

比較患者基線資料見表1，預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患者除了年齡、糖尿病、高血壓、房顫、溶栓前NIHSS評(píng)分和溶栓至發(fā)病時(shí)間外，其他變量比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；合并有房顫、飲酒行為、較高 NIHSS 評(píng)分、橋接取栓治療的患者更易發(fā)生顱內(nèi)出血。

表1 4組腦卒中患者的基線資料（N=213）Tab 1 Baseline characteristics of four groups of stroke patients (N=213)

2.2 單因素分析fT3和腦卒中嚴(yán)重程度的關(guān)系

探討游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，fT3）與腦卒中嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，見圖1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與溶栓前NHISS評(píng)分存在相關(guān)性（r=-0.291，P=0.000）。根據(jù)NIHSS評(píng)分評(píng)估腦卒中嚴(yán)重程度，輕度腦卒中112例，中重度腦卒中101例。中重度組患者的fT3水平低于輕度組[2.59 （2.40，2.79）vs2.75 （2.58，3.07），P=0.000]。

圖1 fT3水平在不同腦卒中嚴(yán)重程度組別之間的比較Fig 1 Comparison of fT3 levels of different stroke severity

2.3 單因素分析TSH、fT3、fT4、tT3、tT4和甲狀腺抗體與預(yù)后的關(guān)系

對(duì)TSH、fT3、游離甲狀腺素（free thyroxine，fT4）、總?cè)饧紫僭彼幔╰otal triiodothyronine，tT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，tT4）、甲狀腺抗體進(jìn)行單因素分析，比較其在各預(yù)后類別（功能預(yù)后和顱內(nèi)出血）的差異。3個(gè)月后比較，預(yù)后不良的患者，fT3和tT3較低（P=0.000，P=0.028），fT4較高（P=0.000）；發(fā)生顱內(nèi)出血的患者fT3較低（P=0.008），fT4較高（P=0.014）。在每個(gè)預(yù)后類別中的TSH、tT4以及甲狀腺抗體，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

fT3水平在預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2.62 （2.39，2.77）vs.2.75 （2.58，3.08）；P=0.000]，結(jié)果見表2、圖2。

表2 甲狀腺相關(guān)激素及抗體與預(yù)后的關(guān)系Tab 2 The relationship between thyroid-related hormones and antibodies and prognosis

圖2 fT3水平與腦卒中不同功能結(jié)局的比較Fig 2 Comparison of fT3 levels in different functional outcomes of stroke

2.4 多因素分析fT3、fT4、tT3與預(yù)后的關(guān)系

在對(duì)混雜因素進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)fT3仍是溶栓治療缺血性腦卒中患者不良功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=0.35，95%CI0.138～0.890，P=0.027），tT3，fT4與功能預(yù)后無關(guān)；fT3、fT4均與顱內(nèi)出血無關(guān)，結(jié)果見表3。

表3 多因素分析fT3、fT4、tT3與腦卒中預(yù)后的關(guān)系Tab 3 Multivariate analysis of the relationship between fT3, fT4, tT3 and the prognosis of stroke

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，fT3與接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者腦卒中嚴(yán)重程度和功能預(yù)后相關(guān)，與顱內(nèi)出血無關(guān)。在校正潛在混雜因素后，低fT3是功能預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，TSH、tT3、fT4、tT4、甲狀腺激素抗體與功能預(yù)后和顱內(nèi)出血均無關(guān)。

既往一些研究[10-11]已經(jīng)證實(shí)腦卒中后數(shù)小時(shí)內(nèi)，血清T3水平下降，且變化幅度與腦卒中的嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究[12]探索了血清T3濃度與腦卒中嚴(yán)重程度的放射學(xué)標(biāo)志物之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)較低的T3濃度與較大的腦卒中體積和局灶性腦水腫等有關(guān)。在1項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究[13]中，使用甲狀腺素抑制低T3綜合征，減輕了缺血性腦卒中急性期的神經(jīng)功能損害程度。同樣，在本研究中，缺血性腦卒中患者經(jīng)靜脈溶栓治療后，低fT3水平仍然反映了更大程度的腦卒中神經(jīng)功能損害。然而，是否應(yīng)對(duì)靜脈溶栓伴有低T3的患者進(jìn)行激素治療，目前尚缺乏證據(jù)。

在以往的研究[14-15]中，認(rèn)為急性腦血管事件階段低fT3水平與死亡率以及不良功能結(jié)局有關(guān)。另有研究[16]支持tT3而不是fT3，作為缺血性腦卒中患者功能結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。還有研究[17]認(rèn)為，甲狀腺抗體水平越高，缺血性腦卒中患者預(yù)后越差。然而，關(guān)于甲狀腺激素及抗體對(duì)缺血性腦卒中溶栓治療的研究比較罕見，其關(guān)系尚不清楚。目前，僅有1項(xiàng)涉及缺血性腦卒中溶栓治療的研究[18]和1項(xiàng)小樣本研究[19]提出，經(jīng)靜脈rtPA治療的缺血性腦卒中患者，入院時(shí)fT3水平低與癥狀性出血和3個(gè)月時(shí)預(yù)后不良是獨(dú)立相關(guān)的。在本研究中，同時(shí)對(duì)fT3、tT3、fT4、tT4、TSH、甲狀腺相關(guān)抗體與功能預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了分析。在單變量分析中，較低的fT3、tT3、fT4濃度與3個(gè)月的功能不良和顱內(nèi)出血相關(guān)；然而，在包括腦卒中嚴(yán)重程度、年齡、腦卒中危險(xiǎn)因素、溶栓時(shí)間窗在內(nèi)的多變量分析中，僅較低的fT3濃度與功能結(jié)局相關(guān)，所有甲狀腺相關(guān)激素均與顱內(nèi)出血無關(guān)。與前2項(xiàng)研究結(jié)果并不一致，可能和不同腦卒中中心選擇的人群不同、患者的溶栓時(shí)間窗不同，以及本研究中對(duì)顱內(nèi)出血人群的定義不同等因素有關(guān)?？傊?，對(duì)于接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者，較低的fT3水平提示潛在的不良功能結(jié)局。因此，對(duì)這部分患者的神經(jīng)功能變化應(yīng)進(jìn)行更密切的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)在發(fā)病24h內(nèi)可考慮啟動(dòng)更積極的動(dòng)脈取栓等血管內(nèi)介入治療。

許多機(jī)制可以解釋接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者預(yù)后較差和血清fT3水平低之間的關(guān)系。首先，甲狀腺激素在減少繼發(fā)性腦損傷方面有潛在的作用。一些體外研究[20]報(bào)道T3通過刺激神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞脂肪酸氧化，抑制細(xì)胞凋亡，抑制谷氨酸毒性。另有研究[21]發(fā)現(xiàn)，注射T3的小鼠缺血性腦卒中模型中組織梗死和水腫明顯減少。其次，甲狀腺激素在腦卒中后內(nèi)源性腦修復(fù)方面發(fā)揮著重要作用。眾所周知，T3對(duì)于新生神經(jīng)元的產(chǎn)生、成熟和軸索髓鞘形成尤為重要[22]。有研究[23]提出，外源性T3和T4可提高腦缺血再灌注大鼠腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的濃度。因此，我們推測(cè)fT3水平較低的患者在缺血性腦卒中后神經(jīng)保護(hù)功能下降，繼發(fā)性腦損傷增加，自我修復(fù)功能下降，導(dǎo)致預(yù)后較差。

因此，我們認(rèn)為fT3可以作為靜脈溶栓治療缺血性腦卒中患者預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子，即低fT3會(huì)增加患者出現(xiàn)功能預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，低fT3水平與較重的腦卒中嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究亦有其局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限；其次，沒有對(duì)甲狀腺激素水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并且甲狀腺激素水平可能受到腦卒中嚴(yán)重程度的影響。未來我們將進(jìn)行多中心前瞻性隊(duì)列研究來進(jìn)一步探索。