肝衰竭患者血漿置換治療后血清膽紅素和凝血酶原活動(dòng)度變化規(guī)律淺探*

羅 凌，鄧萬玉，彭 蕾，張振華，鄒桂舟

肝衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重的肝臟損害，導(dǎo)致其功能障礙，出現(xiàn)以高度黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為表現(xiàn)的一組臨床癥候群，其病情進(jìn)展迅速，病死率高，預(yù)后差[1]。因缺乏特效治療藥物，一般內(nèi)科綜合治療療效差，而肝移植因供體、費(fèi)用、醫(yī)療技術(shù)等原因而受到限制，人工肝支持治療應(yīng)運(yùn)而生并逐漸發(fā)展得到廣泛應(yīng)用。血漿置換(plasma exchange，PE)是臨床常用的人工肝支持治療方法，通過膜式血漿分離器去除部分含有毒素的血漿，并將新鮮血漿或者替代液置換入體內(nèi)，從而將患者血漿中抗原、抗體、免疫復(fù)合物、細(xì)胞因子等快速清除，促使內(nèi)環(huán)境紊亂的恢復(fù)和病情的緩解[2]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于PE治療肝衰竭患者短期預(yù)后的研究甚多，但對(duì)影響預(yù)后的因素結(jié)論并不統(tǒng)一[3-5]，并且分析每次PE治療后膽紅素和凝血功能指標(biāo)變化的規(guī)律研究甚少。本研究旨在探討影響肝衰竭患者PE治療后短期預(yù)后的因素，同時(shí)對(duì)PE術(shù)后膽紅素和凝血功能指標(biāo)變化規(guī)律進(jìn)行了觀察和分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年2月～2018年8月在我院肝病科住院的肝衰竭患者47例，男38例，女9例；年齡24～77歲，平均年齡為(42.6±11.8)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型分期均符合我國(guó)2012年發(fā)布的肝衰竭診治指南[1]，其中慢加急性肝衰竭38例(早期14例，中期16例，晚期8例)，亞急性肝衰竭5例(早期2例，晚期3例)，急性肝衰竭4例(早期1例，中期1例，晚期2例)；病因方面：乙型肝炎病毒感染36例，自身免疫性肝炎2例，藥物性肝損傷5例，妊娠脂肪肝1例，病因不明3例。所有研究對(duì)象或家屬簽署知情同意書，本課題已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 治療方法 給予補(bǔ)充白蛋白、新鮮血漿，維持水電解質(zhì)平衡，積極防治并發(fā)癥處理。使用WLXGX-888 血液凈化人工肝支持系統(tǒng)和意大利貝爾公司生產(chǎn)的MPS05型血漿分離裝置。根據(jù)病情行PE治療，置換血漿量為 2200～2700 ml，設(shè)置血液流速為80～120 ml/min，血漿分離速度為30～50 ml/min。常規(guī)應(yīng)用抗凝劑、地塞米松和葡萄糖酸鈣。在治療過程中，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，觀察病情變化和不良反應(yīng)。間隔2～4 d進(jìn)行1次治療，每例予以1～6次，平均(2.6±1.0)次。

1.3 隨訪 對(duì)所有患者隨訪12 w，收集并記錄臨床指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本組47例患者共接受121例次PE治療。在治療12 w末，生存22例(46.8%)，死亡25例；兩組在年齡、首次PE術(shù)前3天MELD評(píng)分、基線凝血指標(biāo)和并發(fā)肝性腦病的改善方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，表1)。

表1 兩組基線資料比較

2.2 影響肝衰竭患者預(yù)后因素的Logistic分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)如年齡、并發(fā)肝性腦病、MELD評(píng)分、基線APTT、PTA等進(jìn)行共線性分析，將無共線性因素進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(OR=1.277，95%CI：1.002～1.626，P=0.048)和基線PTA(OR=0.648，95%CI：0.484～0.965，P=0.031)是影響患者短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 多次PE術(shù)后血清膽紅素和PTA變化情況 由于PE治療超過三次以上的患者比較少，可能造成統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)偏差大，故選擇前三次PE治療前后相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)首次PE治療后血清膽紅素與術(shù)前水平呈正相關(guān)(P<0.05，圖1)。在首次PE治療后，PTA升高最顯著(P<0.05)，而每次治療后血清膽紅素的下降比較穩(wěn)定(表2)。

圖1 PE術(shù)前與術(shù)后肝衰竭患者血清總膽紅素水平相關(guān)性分析 首次PE術(shù)后血清總膽紅素與術(shù)前水平呈正相關(guān)

表2 多次PE后指標(biāo)變化

3 討論

PE具有血液替換作用，是臨床常用的治療肝衰竭的有效方法之一，自1914年提出至今其技術(shù)已逐步發(fā)展并廣泛應(yīng)用于臨床[6-8]，對(duì)肝衰竭早期患者有良好的應(yīng)用效果，影響預(yù)后的因素也一直為臨床工作者所重點(diǎn)關(guān)注[9-11]。

PE作為肝衰竭的治療手段之一，為肝臟修復(fù)提供時(shí)間和機(jī)會(huì)，但其治療的預(yù)后與肝臟再生能力密切相關(guān)，即與肝細(xì)胞壞死的速度和程度、肝細(xì)胞再生修復(fù)的快慢、毒素和炎性介質(zhì)對(duì)全身各臟器的毒性作用相關(guān)聯(lián)[12，13]。本研究顯示治療前PTA水平和年齡是影響治療療效的獨(dú)立因素。有研究表明患者年齡是重要的影響因素之一[14]，可能與年齡大的患者肝細(xì)胞的衰老快，而再生能力下降[15]。PTA是診斷肝衰竭的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。在肝細(xì)胞受損時(shí)，其合成凝血因子的能力下降，而肝衰竭時(shí)因正常肝細(xì)胞的大量壞死，凝血因子驟減，PTA隨之下降。同時(shí)，有研究表明PTA的持續(xù)異常降低提示預(yù)后差[16]。本研究發(fā)現(xiàn)在人工肝治療前患者血清TBIL升高水平或PTA下降水平不是影響肝衰竭患者預(yù)后的因素，可能本組患者血清膽紅素水平未達(dá)到極高的水平。有臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)PE治療結(jié)束時(shí)患者血清膽紅素水平變化和PTA升高水平與預(yù)后無明顯的相關(guān)，但他們提出血清TBIL和PTA的反彈是預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)因素[17]。由于本研究納入患者數(shù)量少，未對(duì)術(shù)后各指標(biāo)的反彈情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果的偏倚。在PE治療過程中，隨著患者體內(nèi)血漿的分離和被遺棄，相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子水平也隨之發(fā)生變化，如有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)PE能降低血清細(xì)胞因子水平，這些炎癥因子下降的程度對(duì)短期預(yù)后有一定的影響[18]。

經(jīng)PE治療后，肝衰竭患者血清膽紅素和PTA的改善程度較內(nèi)科藥物治療有明顯的提高。臨床醫(yī)生高度關(guān)注PE術(shù)后血清TBIL下降水平或PTA升高程度。本研究在PE治療后患者血清TBIL下降水平與術(shù)前TBIL水平存在高度線性相關(guān)性，可初步預(yù)測(cè)患者單次PE術(shù)后TBIL的清除情況，對(duì)膽紅素下降率的分析可以進(jìn)一步驗(yàn)證上述相關(guān)關(guān)系。觀察首次PE前后血清膽紅素的變化規(guī)律，可能幫助決定何時(shí)再次進(jìn)行PE治療。立竿見影的效果提高來患者的信心，提高了治療的積極性。盡早實(shí)施人工肝治療可為肝臟的修復(fù)和再生提供相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。

本研究發(fā)現(xiàn)PE術(shù)前PTA水平與術(shù)后PTA升高水平亦存在線性相關(guān)，術(shù)前PTA逐漸升高趨于正常時(shí)，其術(shù)后PTA水平將相對(duì)恒定。當(dāng)患者凝血功能逐漸恢復(fù)時(shí)，以新鮮冰凍血漿為置換液的血漿置換補(bǔ)充凝血因子的緊迫性下降，可根據(jù)病情變化情況，酌情決定再次行PE的必要性。有研究結(jié)果提醒臨床醫(yī)務(wù)工作者適當(dāng)更換不同組合的非生物型人工肝模式更為有益[19,20]。近年來，雙重血漿分子吸附技術(shù)(DPMAS)被臨床工作者重視和應(yīng)用，其特異性的陰離子吸附樹脂增加了對(duì)膽紅素的清除能力，同時(shí)大大減少了血漿的用量，為血源緊張時(shí)期重癥肝病患者帶來治療的希望。

本研究分析發(fā)現(xiàn)PE治療肝衰竭患者的療效尚可，患者在完成的1～3次人工肝治療術(shù)后血清膽紅素水平下降和PTA升高水平對(duì)判斷療效有重要的意義。同一患者在完成數(shù)次PE治療后血清膽紅素下降和PTA上升是能夠保證的。

綜上所述，PE治療肝衰竭患者術(shù)后血清膽紅素下降顯著，經(jīng)簡(jiǎn)單的計(jì)算可預(yù)估膽紅素下降情況和凝血功能恢復(fù)情況。在臨床上能更好地與患者及其家屬溝通。本研究為單中心的回顧性研究，資料的完整性一般，不能排除本研究之外的其他相關(guān)因素對(duì)療效的影響。因此，本研究的結(jié)果有待更大樣本量和多中心研究結(jié)果的證實(shí)。由于本研究納入了不同病因、不同臨床類型和分期的患者，可能造成結(jié)論偏倚。尤其是納入的4例急性肝衰竭患者全部死亡，可能對(duì)結(jié)果造成了影響。病情分期也顯著影響治療療效，也影響了對(duì)PE治療療效的判斷。一般來說，單純的PE治療只能對(duì)早期慢加急性和亞急性肝衰竭患者有益，而對(duì)中晚期或慢性肝衰竭患者療效較差。診斷標(biāo)準(zhǔn)的掌握和資料獲得的可靠性都會(huì)影響對(duì)結(jié)果的分析。這些都需要在以后的研究中加以控制。