中西醫(yī)藥治療自身免疫性肝病研究進(jìn)展*

朱步坤 綜述， 李 剛，張 瑋 審校

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是以肝臟為相對(duì)特異性免疫病理?yè)p傷器官的一類自身免疫性疾病。根據(jù)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、免疫學(xué)檢查等特點(diǎn)可將自身免疫性肝病分為自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliarycholangitis，PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)以及這3種疾病中任何兩者之間的重疊綜合癥(overlap syndrome，OS)[1]。西醫(yī)治療有明確療效，但存在不良反應(yīng)，還有部分患者應(yīng)答不良。

中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中西醫(yī)結(jié)合治療，在提高治療效果的同時(shí)，可以減少西藥的副作用，提高西藥的應(yīng)答率，改善患者的生存質(zhì)量以及延長(zhǎng)生存時(shí)間。本文就當(dāng)前西醫(yī)以及中西醫(yī)結(jié)合治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AIH

AIH是由自身免疫介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性炎癥性肝病[2]。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究表明其與生活環(huán)境，遺傳等因素有關(guān)，多發(fā)于女性，以轉(zhuǎn)氨酶和免疫球蛋白G(IgG)升高，血清自身抗體陽(yáng)性，界面性肝炎以及對(duì)免疫抑制劑應(yīng)答為特征，常以急性或慢性方式發(fā)病[3]。病勢(shì)嚴(yán)重時(shí)可快速發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。國(guó)際AIH組織(International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG)于1993年制定了AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)，并于 1999年修訂了AIH評(píng)分系統(tǒng)。又于2008年發(fā)表了簡(jiǎn)化的AIH評(píng)分系統(tǒng)[4]，更便于臨床應(yīng)用。

AIH的治療目標(biāo)[5]是停藥后能夠長(zhǎng)期維持緩解狀態(tài)即臨床癥狀緩解，生化指標(biāo)正常(AST或ALT，γ-球蛋白，IgG正常)，組織學(xué)正常，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。根據(jù)自身免疫性肝炎診治專家共識(shí)(2015年)[6]所有活動(dòng)性AIH患者均應(yīng)接受免疫抑制治療，中度以上炎癥活動(dòng)的AIH患者(血清轉(zhuǎn)氨酶水平>3ULN、IgG>1.5ULN)，急性(ALT和/或AST超過正常上限10倍)甚至重癥(伴出凝血異常INR>1.5)應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療，并可根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案和藥物劑量。對(duì)于老年人輕微炎癥活動(dòng)則需評(píng)估利益與風(fēng)險(xiǎn)。

AIH的治療一般優(yōu)先推薦潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤治療方案，潑尼松(龍)可快速誘導(dǎo)緩解癥狀、促進(jìn)血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平的復(fù)常，而硫唑嘌呤維持緩解的作用需6～8周才能達(dá)到最佳，聯(lián)合治療可顯著減少潑尼松(龍)劑量及其副作用[6]，亦可單獨(dú)使用潑尼松(龍)治療，但聯(lián)合治療療效優(yōu)于單獨(dú)治療[7]。2015歐洲肝病學(xué)會(huì)AIH指南首次建議在使用潑尼松(龍)2周出現(xiàn)顯著生化應(yīng)答后再加用硫唑嘌呤[8]。

潑尼松(龍)單藥治療和聯(lián)合治療在初始和復(fù)發(fā)的誘導(dǎo)緩解中均有效，而維持治療中聯(lián)合治療或硫唑嘌呤單藥治療組的療效優(yōu)于潑尼松(龍)單藥治療[7]。某研究[9]把患者分為兩組，Ⅰ組(32例)服用潑尼松(龍)30mg/d,Ⅱ組(39例)起始劑量40mg/d,后逐漸減少，3個(gè)月后，Ⅱ組生化反應(yīng)率明顯高于Ⅰ組(69.2% vs.43.8%，P=0.031)，提示潑尼松(龍)初始劑量40mg/d，后期逐漸減少劑量能誘導(dǎo)早期生化反應(yīng)。硫唑嘌呤的單藥使用獲益不明顯，故單藥不作為治療AIH的首選藥物，同時(shí)聯(lián)合方案的副作用也更少[10]。有研究[11]回顧性分析了154例有暴發(fā)性肝衰竭的成年患者，其中40例(26%)的爆發(fā)性AIH患者，結(jié)果顯示在治療的患者中，高M(jìn)ELD評(píng)分和3個(gè)或以上的腦病評(píng)分與皮質(zhì)類固醇的失敗相關(guān)。提示皮質(zhì)類固醇可能可以降低肝性腦病的發(fā)生。

但對(duì)于潑尼松(龍)治療不能耐受的患者，布地奈德(Budesonide)可作為替代藥物。德國(guó)一項(xiàng)研究[12],對(duì)60例最初使用潑尼松(龍)治療的患者，轉(zhuǎn)入布地奈德治療后的療效進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果經(jīng)過6個(gè)月的布地奈德治療后，55%的患者檢測(cè)到生化反應(yīng)，12個(gè)月后為70%，24個(gè)月后67%。并對(duì)其中15例布地奈德治療開始時(shí)骨質(zhì)減少的患者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)24個(gè)月的布地奈德治療后，6例患者骨密度改善，8例患者保持穩(wěn)定，1例患者病情惡化。證實(shí)布地奈德治療價(jià)值超過潑尼松(龍)，且副作用較小。Woynarowski M1[13]對(duì)年齡9-17歲的46名AIH患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的前瞻性研究，評(píng)價(jià)布地奈德以及潑尼松(龍)的療效，二組均聯(lián)合硫唑嘌呤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)布地奈德組19例患者中的3例(16%)完全應(yīng)答，潑尼松(龍)組27例中的4例(15%)應(yīng)答一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6個(gè)月后，得到生化緩解的患者布地奈德組6例(32%)，潑尼松組9例(33%)；沒有類固醇特異性的副作用，布地奈德組10例(53%)，潑尼松(龍)組10例(37%)。結(jié)果提示口服布地奈德與硫唑嘌呤可以誘導(dǎo)和維持小兒AIH的緩解，并可作為潑尼松(龍)的替代療法，這種療法會(huì)減少副作用。由于布地奈德與潑尼松(龍)一樣作用于激素受體，因此，不推薦用于傳統(tǒng)激素?zé)o應(yīng)答的病例。在肝硬化門脈側(cè)支循環(huán)開放患者中，布地奈德可通過側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)而失去首過效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還可能有增加門脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，布地奈德不宜在肝硬化患者中應(yīng)用[6]。

一般情況下，患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案反應(yīng)較好，大部分會(huì)得到緩解，但仍有約20%的患者對(duì)不應(yīng)答。在標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳患者中嗎替麥考酚酯(MMF)是應(yīng)用最多的替代免疫抑制劑。目前也將潑尼松(龍)聯(lián)合MMF作為AIH的一線治療，其生化應(yīng)答在治療開始后的3個(gè)月內(nèi)。88%的患者出現(xiàn)完全生化應(yīng)答(即血清生化和血清IgG水平恢復(fù)正常)，12%的患者出現(xiàn)部分生化應(yīng)答[14]。在不能耐受硫唑嘌呤治療的患者中也具有補(bǔ)救治療作用，但對(duì)于硫唑嘌呤無(wú)應(yīng)答的患者中MMF的療效也較差[15]。

最新研究顯示，某些生物制劑如抗CD20單克隆抗體利妥昔可能對(duì)常規(guī)治療失敗或不能達(dá)到緩解的AIH患者有效，有研究[16]對(duì)6例潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤治療失敗的AIH 患者，在2周內(nèi)接受了2組利妥昔單抗1000mg的治療，并隨訪72周，24周后患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平有顯著降低(P=0.03)，免疫球蛋白G(IgG)水平下降(P=0.056)，結(jié)果初步表明利妥昔單抗是安全的，耐受性良好，并導(dǎo)致耐藥AIH的生化改善。

除嗎替麥考酚酯(MMF)、抗CD20單克隆抗體利妥昔外，也有環(huán)孢素A、他克莫司、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子等治療難治性AIH的報(bào)道。

AIH的發(fā)病中醫(yī)認(rèn)為其與濕、熱，瘀，虛有關(guān)。上海的一項(xiàng)隨機(jī)單盲試驗(yàn)[17]對(duì)45例AIH患者使用調(diào)免Ⅰ號(hào)(方含生地黃，赤芍藥，黃芪，川芎，當(dāng)歸，垂盆草)聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊(UDCA)治療，并以15例潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤及UDCA為對(duì)照，結(jié)果顯示6個(gè)月及12個(gè)月的治療后，治療組在改善患者乏力、口干、月經(jīng)失調(diào)等方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，6個(gè)月后，治療組臨床總有效率75%，與對(duì)照組73. 3%相仿(P>0.05)，12個(gè)月后，兩組總有效率分別達(dá)到77. 8%和80.0%，差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明中醫(yī)中藥的運(yùn)用能更好的改善患者的癥狀體征，提高生存質(zhì)量。王艷麗等[18]將66例AIH患者隨機(jī)分為治療組(35例)和對(duì)照組(31例)，治療組給予健脾調(diào)肝方(方含黃芪，白術(shù)，茯苓，薏苡仁，白芍，生地，郁金，佛手，生甘草，柴胡)聯(lián)合潑尼松(龍)，對(duì)照組僅給予潑尼松(龍)，治療后患者ALT，AST，TBIL，IgG均較治療前明顯改善(P<0.05)，治療組總有效率明顯提高，與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且不良反應(yīng)較小，說明中醫(yī)中藥的使用能減輕潑尼松(龍)的副反應(yīng)，且提高其應(yīng)答率。張紅星等[19]對(duì)臨床60例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤和甘草酸二按腸溶膠囊，治療組加用滋補(bǔ)肝腎方(方含生地，山藥，山茱萸，白芍，當(dāng)歸，女貞子，旱蓮草，牡丹皮，丹參，茵陳，垂盆草，甘草)，3個(gè)月后治療組總有效率為93.33%，明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0. 05)，治療后ALP、TBIL、AST、GGT組間比較，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠減輕西藥副作用，提高治療效果，提高生存質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展，是臨床治療AIH的選擇之一。

2 PBC

PBC既往稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，是一種慢性進(jìn)展的自身免疫性肝病[20]，有發(fā)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與環(huán)境，遺傳，自身免疫等因素密切相關(guān)，其發(fā)病率與性別有關(guān)，多見于女性。其特征是肝小葉匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，小膽管炎癥和破壞，血清抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性。疲乏和瘙癢是其主要癥狀。根據(jù)2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)PBC診療指南，患者滿足如下3條標(biāo)準(zhǔn)中的至少2條即可診斷PBC[21]：(1)AMA滴度>1:40；(2)堿性磷酸酶(alkaline phosphatase AKP)>2倍正常值上限(upper limit of normal ULN)或γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase GGT ) > 5 ULN；(3)肝組織見非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞。和以下3個(gè)特點(diǎn)中的2個(gè)：(1)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>5ULN；(2)IgG水平>2ULN或平滑肌自動(dòng)抗體陽(yáng)性；(3)中重度肝炎。

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)針對(duì)PBC患者進(jìn)行治療的首選藥物。口服UDCA的療效已經(jīng)被廣泛研究，它是美國(guó)肝臟疾病協(xié)會(huì)(AASLD)和EASL指南的推薦藥物。PBC患者一旦出現(xiàn)肝功能異常就應(yīng)立即給予UDCA治療，推薦劑量為13～15 mg·kg-1·d-1，療程至少2年。有研究[22]表明，增大UDCA的劑量并不能增進(jìn)對(duì)UDCA應(yīng)答不佳患者的療效，但也有持反對(duì)意見，提出用大劑量UDCA可以治療常規(guī)劑量應(yīng)答不佳患者。我們臨床運(yùn)用中發(fā)現(xiàn)UDCA的療效和劑量還是存在一定的量效關(guān)系。研究表明，PBC疲乏與瘙癢出現(xiàn)越早，其進(jìn)展為肝硬化的幾率越大，對(duì)UDCA的應(yīng)答也越差[23]。一項(xiàng)納入297例PBC患者的前瞻性實(shí)驗(yàn)[24]顯示，UDCA可以顯著提高早期PBC患者的生存率，患者1、5、10年的生存率在不進(jìn)行肝移植的情況下分別是99.7%、87%和71%。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)共計(jì)1038例PBC患者的Meta分析[25]顯示，UDCA可以顯著降低患者對(duì)肝移植的需求(OR=0.65，P=0.01),而且可以有效降低患者病死率(OR=0.75，P=0.05)?？傊琔DCA可改善肝生化指標(biāo)，延緩組織學(xué)進(jìn)展，延緩門靜脈高壓的發(fā)生，延后肝移植的時(shí)間[24]。

UDCA作為治療PBC的唯一有效藥物，長(zhǎng)期在臨床使用療效確切，但還是有約40%的PBC患者對(duì)UDCA不完全應(yīng)答。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)PBC診療指南建議，奧貝膽酸(OCA)聯(lián)合UDCA可用于對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，或者作為單藥治療對(duì)UDCA不耐受的PBC患者。一項(xiàng)國(guó)際多中心RCT[26]顯示，OCA可明顯改善PBC患者的ALP、GGT和轉(zhuǎn)氨酶水平。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,對(duì)165例PBC患者的研究中，評(píng)估了OCA對(duì)UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)OCA能明顯改善PBC患者的生化指標(biāo)[26]。研究中顯示，OCA能使UDCA應(yīng)答不佳PBC患者血清AKP較基線下降40% 。

對(duì)于應(yīng)答不佳的PBC患者，除UBCA聯(lián)合OCA外，近年來已經(jīng)有多項(xiàng)研究評(píng)估了貝特類藥物聯(lián)合UDCA治療對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者的療效。在日本的一項(xiàng)研究中，19例對(duì)UDCA (600 mg/d)單藥治療呈現(xiàn)不完全應(yīng)答的患者予苯扎貝特(400 mg/d)聯(lián)合UDCA (600 mg /d)治療3個(gè)月。3個(gè)月后，與UDCA單藥治療組相比，聯(lián)合治療組的生化指標(biāo)(ALT、GGT、ALP和IgM)進(jìn)一步降低。最近，一項(xiàng)非雙盲的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道，接受UDCA和苯扎貝特聯(lián)合治療(100～120個(gè)月)的27例PBC患者血清ALP水平、梅奧風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著降低。貝特類藥物治療PBC的療效與安全性仍需大樣本、多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。目前，苯扎貝特的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT01654731)已完成，但結(jié)果尚未發(fā)表。雖然糖皮質(zhì)激素有廣泛的抗炎作用，可以改善PBC患者的生化指標(biāo)，但目前尚無(wú)研究表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合UDCA治療PBC的療效優(yōu)于UDCA單藥，加上糖皮質(zhì)激素副作用大，主流觀點(diǎn)認(rèn)為PBC患者治療時(shí)不應(yīng)加用糖皮質(zhì)激素。有重疊綜合征的患者，單純應(yīng)用UDCA不能應(yīng)答時(shí)，通常需要糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。

中西醫(yī)結(jié)合治療在PBC的應(yīng)用，能改善患者的生存質(zhì)量，提高UDCA的治療效果。將70例PBC患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)照組35例口服優(yōu)思弗治療，治療組35例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用中藥治療，24周后，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05 )，2組生化和肝纖維化指標(biāo)均較治療前明顯改善(P<0.05 )，且治療組改善情況較對(duì)照組更加明顯(P<0.05 )，患者乏力、腹脹、厭食、皮膚瘙癢等癥狀改善治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；將64隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各32例，給予對(duì)照組丁二磺酸腺苷蛋氨酸和UDCA治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予復(fù)方鱉甲軟肝片治療，治療24 w后，觀察組血清 ALT 、 AST 、TBIL、HA 、 LN 、 PC- III 和 IV- C 水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，患者生活質(zhì)量評(píng)分顯著提高(P<0.05)。對(duì)臨床78例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰通絡(luò)湯(方含白芍、西洋參、赤芍、丹參、五味子、桃仁、女貞子、旱蓮草、 炙甘草)聯(lián)合UDCA治療，12周后治療組總反應(yīng)率為89. 74%，明顯優(yōu)于UDCA對(duì)照組(P<0.05)，ALP、TBIL、AST、GGT組間比較，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療能夠明顯改善PBC肝功能，減緩肝纖維化進(jìn)程，調(diào)節(jié)血清細(xì)胞因子水平。運(yùn)用當(dāng)歸芍藥湯(赤芍、丹參、茵陳篙、枸杞、當(dāng)歸、廣郁金、茯苓、白術(shù)、地龍、炙鱉甲、大棗)聯(lián)合UDCA治療124例PBC，對(duì)照組62例給予UDCA治療，研究組62例給予當(dāng)歸芍藥湯聯(lián)合UDCA治療，3個(gè)月后2組中醫(yī)癥狀積分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，研究組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05) ，2組血清堿性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 等水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。由此可見，中西醫(yī)結(jié)合治療不僅能很好改善PBC的乏力、黃疸、瘙癢等癥狀，同時(shí)可以提高UDCA的應(yīng)答率。

3 PSC

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)發(fā)病機(jī)制尚不明確，是一種罕見的、病因不明的，以肝內(nèi)和(或)肝外膽管炎癥、纖維化和管腔狹窄為特征的慢性膽汁淤積性肝病。能夠引起肝纖維化、肝硬化甚至是肝癌。目前對(duì)PSC尚無(wú)有效的治療方案，主要以藥物治療和內(nèi)鏡治療為主。經(jīng)皮膽道造影、經(jīng)皮支架置入治療、外科治療及肝移植等也為PSC的治療手段。UDCA可改善PSC患者的生化指標(biāo)和癥狀，但不能改善患者的生存率及發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于成年P(guān)SC患者，不主張采用UDCA治療。內(nèi)鏡及外科治療緩解膽汁淤積和改善生化指標(biāo)效果顯著，對(duì)患者生存期無(wú)明顯改善，易誘發(fā)膽管癌。終末期PSC的唯一有效治療方法仍然是肝移植，術(shù)后5年生存率接近80%。

PSC的癥狀與“黃疸”類似，臨床上若出現(xiàn)以下情況可采用中醫(yī)藥治療：通常為彌漫性膽管硬化發(fā)展者；手術(shù)前改善全身情況和肝臟功能；手術(shù)后用以鞏固療效；激素治療副作用大，不能接受者；可作為綜合治療措施。