恩替卡韋治療乙型肝炎病毒攜帶者合并肺結(jié)核患者臨床療效分析*

方利娟，吳雄飛

我國(guó)乙型肝炎病毒(HBV)和結(jié)核分枝桿菌感染發(fā)生率高，因此肺結(jié)核合并HBV攜帶狀態(tài)較常見。在抗結(jié)核治療過(guò)程中，有可能誘發(fā)藥物性肝損傷(DILI)，在HBV攜帶者更常見[1]。由于肝損傷的發(fā)生，常導(dǎo)致抗結(jié)核治療中止或失敗[2，3]。我們針對(duì)合并HBV攜帶者的肺結(jié)核患者，在優(yōu)化抗結(jié)核治療方案的同時(shí)給予恩替卡韋治療，減少了肝損傷的發(fā)生，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年5月～2018年12月我院感染病科治療的HBV攜帶者合并肺結(jié)核患者164例，男性86例，女性78例；年齡為21～69歲，平均年齡為(41.2±5.2)歲。血清HBV標(biāo)記物陽(yáng)性，肝功能指標(biāo)正常。肺結(jié)核的診斷符合相關(guān)防治指南的標(biāo)準(zhǔn)，痰涂片提示結(jié)核桿菌陽(yáng)性，無(wú)原發(fā)性心、腦和腎功能異常，無(wú)高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌；②長(zhǎng)期或3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)引起肝臟損傷的藥物；③有飲酒史者；④哺乳期或妊娠期婦女。將患者分成兩組，兩組基礎(chǔ)資料比較，無(wú)顯著性相差(P>0.05)，具有可比性。患者給出知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 治療方法 兩組患者均采取4HREZ/4ER方案進(jìn)行抗結(jié)核治療。觀察組患者在此基礎(chǔ)上使用恩替卡韋 (中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg口服，1次/d。

1.3 檢測(cè)項(xiàng)目 使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)；使用美國(guó)ABI公司提供的7500型熒光定量PCR分析儀檢測(cè)血清HBV DNA(德國(guó)羅氏公司)；使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司提供的CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能和HBV DNA水平變化的比較 在治療后8周末，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組血清HBV DNA已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，與對(duì)照組比，差異顯著(P<0.05，表1)。

2.2 兩組肺結(jié)核病灶變化情況比較 在治療8周末，觀察組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

表1 兩組肝功能和比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

表2 兩組肺結(jié)核變化(%)情況比較

2.3 兩組外周血淋巴細(xì)胞亞群變化的比較 在治療8周末，觀察組CD4+細(xì)胞百分比升高，CD8+細(xì)胞百分比下降，與對(duì)照組比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組外周血淋巴細(xì)胞亞群變化的比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療8周末，對(duì)照組肝損害發(fā)生率顯著高于觀察組(P<0.05，表4)。

2.5 兩組更改抗結(jié)核治療方案情況比較 在治療3月末，對(duì)照組因發(fā)生肝損害而被迫部分停用或終止抗結(jié)核治療情況顯著高于觀察組(P<0.05，表5)。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(%)比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

表5 兩組更改抗結(jié)核治療方案情況(%)比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

3 討論

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺通過(guò)肝細(xì)胞毒性作用和變態(tài)反應(yīng)均對(duì)肝功能有損害，可導(dǎo)致藥物性肝損傷，嚴(yán)重者甚至發(fā)生肝衰竭[4-7]。研究報(bào)道HBV感染者合并肺結(jié)核在抗結(jié)核治療后肝損害發(fā)生率達(dá)59%[8-10]。

恩替卡韋與其它核苷(酸)類藥物相比，治療效果更顯著，能夠有效抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶[11-14]，并且能夠長(zhǎng)時(shí)間抑制病毒復(fù)制，而不對(duì)人體DNA產(chǎn)生不良影響[15]。有人研究應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療肺結(jié)核合并HBV攜帶者發(fā)現(xiàn)，抗病毒組患者應(yīng)用恩替卡韋治療后血清肝功能指標(biāo)，如ALT和AST以及血清HBV DNA載量均顯著低于未行抗病毒治療的對(duì)照組患者[16,17]。本研究在抗癆和抗病毒治療8周后，觀察組血清肝功能指標(biāo)無(wú)明顯變化，而對(duì)照組血清ALT和AST水平有不同程度的升高，表現(xiàn)為肝損傷已經(jīng)出現(xiàn)，觀察組血清HBV DNA載量下降，已呈病毒學(xué)應(yīng)答，說(shuō)明恩替卡韋的應(yīng)用有效地降低了血清HBV DNA水平，減少了因抗結(jié)核藥物應(yīng)用引起的肝臟損傷。觀察組肺部結(jié)核病灶吸收率較對(duì)照組高，且觀察組病灶顯著吸收和吸收發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者痰涂片細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明抗結(jié)核治療對(duì)結(jié)核桿菌引起的炎性反應(yīng)有較好的治療效果，抑制了細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖[18-20]。觀察組外周血CD4+細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+細(xì)胞比值較對(duì)照組有所升高，CD8+細(xì)胞百分比較對(duì)照組有所下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果表明觀察組抗病毒藥物的使用對(duì)患者免疫功能有改善作用，可能維持了免疫監(jiān)視功能，而不發(fā)生病毒再激活。兩組患者在治療過(guò)程中發(fā)生不良反應(yīng)主要有惡心嘔吐、頭暈、乏力、肝區(qū)不適、血磷升高、血清肌酸激酶升高或肌酐升高等。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明恩替卡韋聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療能減輕抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)，提高了患者接受臨床治療藥物的依從性。觀察組發(fā)生抗結(jié)核藥物耐藥的比例較低，而對(duì)照組可能因?yàn)榭菇Y(jié)核治療的中斷或換藥而發(fā)生部分耐藥現(xiàn)象。在抗結(jié)核藥物治療過(guò)程中部分停止了所選的抗結(jié)核藥物，部分暫時(shí)終止抗結(jié)核治療，說(shuō)明抗病毒治療在減少耐藥或更換抗結(jié)核治療方案方面起到了一定的作用。慢性HBV攜帶者罹患肺結(jié)核時(shí)，在長(zhǎng)期使用抗結(jié)核藥物治療時(shí)，由于藥物引起的肝臟損傷，或藥物誘導(dǎo)的HBV再激活，病毒再次在體內(nèi)復(fù)制活躍，更增加了肝臟損傷的發(fā)生機(jī)會(huì)，不良反應(yīng)加重，導(dǎo)致治療的中斷或終止，增加了臨床治療的困難。由于肝臟損傷引起的抗結(jié)核藥物的反復(fù)停用，導(dǎo)致抗結(jié)核治療不規(guī)范，極易誘發(fā)結(jié)核菌耐藥，導(dǎo)致治療失敗。

本研究觀察組在抗結(jié)核治療的同時(shí)應(yīng)用恩替卡韋預(yù)防性抗病毒治療，能抑制HBV復(fù)制，減少藥物誘導(dǎo)的肝損傷的發(fā)生，使抗結(jié)核治療順利進(jìn)行，加快了病灶炎癥的吸收和病情好轉(zhuǎn),不良反應(yīng)少，耐藥發(fā)生率低，被迫更換抗結(jié)核治療方案發(fā)生率也低，安全性較高，說(shuō)明應(yīng)用恩替卡韋治療具有十分優(yōu)良的臨床效果。在臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者合并HBV感染或甚至是合并慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化的情況較普遍，給臨床治療提出了挑戰(zhàn)。我們?cè)谶x擇抗結(jié)核治療方案時(shí)，往往選擇的藥物較多，劑量較大，本身就容易引起抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生，而合并存在的乙型肝炎病毒感染更是潛在的病情急性加重的因素。因此，在抗結(jié)核治療之前，應(yīng)常規(guī)檢查血清HBV和HCV標(biāo)記物，早期發(fā)現(xiàn)合并存在的病毒感染。對(duì)于合并病毒感染的肺結(jié)核患者，應(yīng)不管血清病毒水平如何，而在抗結(jié)核治療的同時(shí)加用抗病毒藥物預(yù)防性治療，以防止病毒再激活導(dǎo)致的抗癆治療中斷或肝衰竭的發(fā)生。我們不建議常規(guī)應(yīng)用所謂的護(hù)肝藥物治療，以免增加藥物性肝損傷發(fā)生的機(jī)會(huì)。