多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)急性B 淋巴細(xì)胞白血病緩解后骨髓瘤復(fù)發(fā)1例報(bào)道

郭孟喬，龔勝藍(lán)，張春玲，張悅晟，程 輝，楊建民，唐古生

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科實(shí)驗(yàn)室，上海 200433）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性克隆增殖性疾病，好發(fā)于50～70歲人群，發(fā)病率為3/10萬(wàn)[1]。近年來(lái)，隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)的不斷發(fā)展，MM已成為治療進(jìn)展最多，預(yù)后改善最為顯著的一種腫瘤[2]。隨著MM患者生存期的不斷延長(zhǎng)，MM的遠(yuǎn)期并發(fā)癥也相對(duì)增多，其中第二原發(fā)腫瘤（second primary malignancy，SPM）又被稱(chēng)為治療相關(guān)性腫瘤，逐漸成為臨床醫(yī)師們?cè)贛M診療中的一個(gè)關(guān)注點(diǎn)。海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治1例罕見(jiàn)MM繼發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血?。╝cute B lymphoblastic leukemia，B-ALL）緩解后骨髓瘤復(fù)發(fā)患者。

1 病例資料

患者，女，51歲，2004年4月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈、乏力，伴發(fā)熱，體溫39℃。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.4×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.87×1012/L，血紅蛋白58 g/L，血小板計(jì)數(shù)180×109/L；肝功能檢查：總蛋白94 g/L，球蛋白57 g/L，IgG 45.9 g/L，β2-微球蛋白4.32 mg/L；免疫固定電泳：IgG λ型。X線檢查：頭顱頂骨、額骨有穿鑿樣缺損。外院骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果示異常漿細(xì)胞占24%，確診為MM ⅢA（IgG型），見(jiàn)圖1（a）。

患者于2004年7月轉(zhuǎn)入海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院。給予4個(gè)療程長(zhǎng)春酰胺1 mg、阿霉素20 mg、地塞米松40 mg方案治療。2004年12月復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果示未緩解，骨髓瘤細(xì)胞占68%。后改用長(zhǎng)春酰胺1 mg、美法侖12 mg、環(huán)磷酰胺400 mg、地塞米松20 mg方案化療2個(gè)療程，化療間歇加用沙利度胺。2005年2月骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果示緩解，尿本周蛋白陰性，免疫固定電泳陰性。此后，口服沙利度胺維持治療，3年后自主停藥，期間多次骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果示完全緩解，免疫固定電泳均為陰性。2012年12月患者感全身乏力，間斷出現(xiàn)左側(cè)肋骨及胸骨下段疼痛。行骨髓穿刺檢查，診斷為B-ALL，見(jiàn)圖1（b）、圖2（a）、圖3（a）。給予長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+強(qiáng)的松方案治療，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及微小殘留情況得到緩解，應(yīng)用長(zhǎng)春新堿+潑尼松+大劑量甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺+地塞米松+長(zhǎng)春新堿+多柔比星方案等鞏固治療，微小殘留情況獲得持續(xù)緩解，后門(mén)診隨訪。2016年3月，患者感腰背痛，雙下肢無(wú)力，行骨髓穿刺檢查，提示MM復(fù)發(fā)，見(jiàn)圖1（c）、圖2（b）、圖3（b）。給予硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8天，表柔比星20 mg第1、2、8天，地塞米松40 mg第1、2、4、5、8天的治療方案進(jìn)行化療，仍未達(dá)到完全緩解?；颊哂?018年5月死亡。

圖1 患者骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果

圖2 患者流式免疫分型結(jié)果

圖3 患者染色體核型分析結(jié)果

2 討論

MM是血液系統(tǒng)第二大常見(jiàn)惡性腫瘤，其特征為骨髓異常漿細(xì)胞克隆性增殖。MM患者繼發(fā)SPM的發(fā)病率為0.7%～25.0%，是正常人群發(fā)病率的100～200倍，其中繼發(fā)急性髓細(xì)胞白血病占3%～5%，繼發(fā)ALL占0.5%～1.0%[3]。在繼發(fā)ALL中前體B免疫表型高于T細(xì)胞表型[4]。MM繼發(fā)ALL緩解后MM復(fù)發(fā)的病例國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道。

2005年，LAU等[5]首次報(bào)道了1例MM（IgG型）繼發(fā)B-ALL的病例。MM轉(zhuǎn)變?yōu)锳LL，意味著成熟漿細(xì)胞去分化或分化為不成熟前體B細(xì)胞，這2種疾病在細(xì)胞遺傳學(xué)及IgH基因重排上也缺乏相關(guān)性，故認(rèn)為MM與B-ALL是2種遺傳無(wú)關(guān)的淋巴克隆性疾病。UEDA等[6]報(bào)道1例經(jīng)烷化劑治療的MM患者在自體移植1年后繼發(fā)了B-ALL并伴MLL基因突變，后對(duì)骨髓分離物基因組DNA進(jìn)行IgH基因重排研究發(fā)現(xiàn)，2組樣本中存在不同的單克隆條帶，認(rèn)為MM和ALL來(lái)源于不同的克隆性腫瘤。隨著檢驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，ALDOSS等[7]使用全外顯子組測(cè)序分析了MM和ALL配對(duì)樣本，證實(shí)了MM與ALL起源于不同的惡性克隆性腫瘤。

目前，國(guó)內(nèi)鮮有MM繼發(fā)ALL的報(bào)道。MM與ALL皆起源于B細(xì)胞，MAILANKODY等[8]提出MM與ALL可并存的依據(jù)。然而，MM繼發(fā)ALL的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病與宿主易感因素、機(jī)體免疫缺陷、理化環(huán)境、放化療史及不良的生活方式有關(guān)[9]。-也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)治療藥物如烷化劑會(huì)使MM患者ALL的發(fā)生率升高[3]。同時(shí)，骨髓微環(huán)境變化對(duì)誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤也有一定的相關(guān)性[2]。IgG型MM本身就存在發(fā)生髓系腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[8]，但是否存在誘發(fā)淋系腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)尚未可知。TAN等[10]及HU等[11]各報(bào)道1例MM繼發(fā)ALL的病例，本研究患者也曾服用沙利度胺多年作為維持治療，而該類(lèi)藥物抗腫瘤活性與IKZF1和IKZF3調(diào)控有關(guān)，而IKZF1和IKZF3在B細(xì)胞發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，故猜測(cè)沙利度胺可能與繼發(fā)ALL有關(guān)[12]。由此推測(cè)，MM患者繼發(fā)ALL的發(fā)病機(jī)制可能為：（1）長(zhǎng)期烷化劑治療觸發(fā)潛在白血病啟動(dòng)因子；（2）反復(fù)重創(chuàng)骨髓干細(xì)胞，患者機(jī)體對(duì)異常細(xì)胞及白血病克隆的清除能力降低，使得腫瘤細(xì)胞得以增殖；（3）MM個(gè)體異質(zhì)性。

CHEN等[13]回顧性分析了1992年至2007年共48例有完整病例資料的繼發(fā)ALL，其中13例原發(fā)病為血液惡性腫瘤，但未明確指出MM的例數(shù)，該研究發(fā)現(xiàn)MLL基因，涉及11q23染色體異常的染色體畸形占67%。另外，6例繼發(fā)ALL未見(jiàn)MLL基因異常，其中2例原發(fā)性腫瘤為MM。PISZCZ等[14]報(bào)道1例不涉及11q23異常且原發(fā)腫瘤為MM的繼發(fā)ALL患者，該例患者也未見(jiàn)MLL基因突變。然而，本例患者在繼發(fā)B-ALL時(shí)，中期細(xì)胞遺傳學(xué)提示7q-。7q-常見(jiàn)于烷化劑或放射線治療相關(guān)急性髓細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合征，其在繼發(fā)ALL中的意義尚不明確。SMITH等[15]在含TP53突變/缺失的ALL患者中觀察到7q缺失現(xiàn)象，他們認(rèn)為這與疾病進(jìn)展有關(guān)。然而，本例患者并未檢出TP53突變/缺失。BEJAR等[16]研究發(fā)現(xiàn)，TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、ASXL1及參與剪切機(jī)制基因中的點(diǎn)突變與SPM進(jìn)展有關(guān)。本例患者初發(fā)MM時(shí)未在海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療，且年份較久遠(yuǎn)，故樣本及部分檢查資料留存并不完善，未能進(jìn)行初發(fā)MM與繼發(fā)ALL基因突變分析。我們推測(cè)MM繼發(fā)ALL可能與應(yīng)用化療藥物有關(guān)，也可能與正常和異常淋巴祖細(xì)胞固有遺傳不穩(wěn)定性有關(guān)，但這需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。