• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    髓樣分化因子88 多態(tài)性的研究進(jìn)展

    2020-05-27 09:51:36胡玉懿潘柏申
    檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 2020年4期
    關(guān)鍵詞:淋巴瘤結(jié)構(gòu)域傳導(dǎo)

    胡玉懿,陳 樸 郭 瑋,潘柏申

    (復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 200032)

    人類擁有強(qiáng)大的自身免疫系統(tǒng),用于防御外來病原微生物。人體的免疫系統(tǒng)可分為兩大類:固有免疫和適應(yīng)性免疫。原先以為人體內(nèi)發(fā)揮主要免疫功能的是適應(yīng)性免疫,但隨著20世紀(jì)90年代Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)的功能逐漸被揭示,固有免疫的作用也日益彰顯。固有免疫是一種天然的防御功能,是人體抵御外界病原微生物的第一道防線,主要由吞噬細(xì)胞介導(dǎo)。固有免疫由能識(shí)別病原相關(guān)分子模式的受體介導(dǎo),這些受體統(tǒng)稱為模式識(shí)別受體。模式識(shí)別受體信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)可激活很多信號(hào)通路,從而調(diào)控各免疫應(yīng)答表達(dá)的基因,啟動(dòng)固有免疫以及適應(yīng)性免疫反應(yīng),以此來抵抗病原微生物的攻擊。到目前為止,TLR是已發(fā)現(xiàn)的最重要的模式識(shí)別受體,多表達(dá)于有免疫功能的組織和細(xì)胞中[1],能選擇性識(shí)別病原體所攜帶的相關(guān)分子,誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化和成熟,促進(jìn)細(xì)胞因子分泌,進(jìn)行免疫應(yīng)答。目前已發(fā)現(xiàn)TLR家族13個(gè)成員,雖然不同的TLR識(shí)別的病原相關(guān)分子模式不同,但髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MYD88)是此類信號(hào)傳導(dǎo)通路中重要的轉(zhuǎn)接分子,在TLR信號(hào)通路中起傳導(dǎo)信號(hào)的作用,激活下游多種轉(zhuǎn)錄因子,最終啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答[2]。本文對(duì)MYD88的結(jié)構(gòu)、基本功能、在信號(hào)傳導(dǎo)通路中的作用及MYD88 L265P基因突變與疾病的關(guān)聯(lián)等進(jìn)行綜述。

    1 MYD88的分子結(jié)構(gòu)和功能

    MYD88基因主要表達(dá)于免疫細(xì)胞中,如胸腺細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、1型輔助T細(xì)胞(helper T cell 1,Th1)和2型輔助T細(xì)胞(helper T cell 2,Th2)。MYD88最初在髓樣細(xì)胞的分化過程中被發(fā)現(xiàn),是細(xì)胞質(zhì)中的一種可溶性蛋白,由296個(gè)氨基酸殘基組成,相對(duì)分子質(zhì)量為3.5×104,是TLR/白細(xì)胞介素1受體(interleukin-1 receptor,IL-1R)家族和死亡結(jié)構(gòu)域家族成員。除TLR3信號(hào)通路外,MYD88是所有TLR家族信號(hào)通路中的必需分子,因而被稱為萬(wàn)能接頭蛋白。

    MYD88有3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域,分別是N端的死亡結(jié)構(gòu)域、中端結(jié)構(gòu)域和C端高度保守的Toll樣受體/白細(xì)胞介素1受體(Toll-like receptor/interleukin 1 receptor,TIR)域。N端參與的信號(hào)通路與凋亡有關(guān),通過招募、結(jié)合和活化其他攜帶死亡結(jié)構(gòu)域的分子,如白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(interleukin 1 receptor-associated kinase,IRAK),進(jìn)一步傳導(dǎo)相關(guān)信號(hào)[3]。C端攜帶與TLR分子一樣的結(jié)構(gòu)域,其氨基酸約有130個(gè),與同型相互作用并與TLR/IL-1R相接后,可激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)等通路,向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)[4]。

    2 MYD88信號(hào)通路

    TLR信號(hào)通路有MYD88和β-干擾素Toll樣受體/白細(xì)胞介素1受體結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(Toll-like receptor/interleukin-1 receptor domain containing adaptor protein inducing interferon-β,TRIF)2條傳導(dǎo)途徑,MYD88依賴性途徑在TLR信號(hào)傳導(dǎo)通路中很多見,而TRIF依賴性途徑則是TLR3和TLR4獨(dú)有的[5]。該途徑與β-干擾素(interferonbeta,IFN-β)的產(chǎn)生和樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)的成熟密切相連,可引起Ⅰ型干擾素反應(yīng),產(chǎn)生IFN-β,在信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。

    2.1 MYD88依賴的信號(hào)通路

    除TLR3外,其他TLR及IL-1R家族都是依靠MYD88依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑來傳遞信號(hào)的[7]。MYD88的下游信號(hào)通路大致相同,MYD88與TLR相互作用后,便可募集IRAK家族成員[8]。

    在處于靜息狀態(tài)的細(xì)胞中,MYD88調(diào)節(jié)蛋白-Toll相關(guān)蛋白與IRAK1穩(wěn)定結(jié)合。受配體刺激后,MYD88通過TIR-TIR的相互作用,被招募到激活的TLR的TIR區(qū)域;同時(shí),MYD88利用其死亡結(jié)構(gòu)域招募IRAK4,并使其發(fā)揮激酶作用,使IRAK1和IRAK2磷酸化,形成Myddosome復(fù)合物[9]。此刻,MYD88 N端的死亡結(jié)構(gòu)域與IRAK-1、IRAK-4及腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumor necrosis factor receptor-associated factor,TRAF)6相連,其C端的TIR結(jié)構(gòu)域與受體結(jié)合。IRAK-1和IRAK-2進(jìn)一步發(fā)生磷酸化,隨后通過TRAF結(jié)合域與E3泛素化酶、TRAF6結(jié)合[10]。TRAF6通過雙重活化途徑來傳導(dǎo)信號(hào)。一條途徑是MAPK途徑,利用細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JUK)和p38,激活JUK家族的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和c-fos,使其進(jìn)入細(xì)胞核,調(diào)控白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)等炎癥因子轉(zhuǎn)錄[9],相關(guān)過程見圖1;另一條為激活NF-κB途徑,靜息時(shí)NF-κB二聚體隔離在細(xì)胞質(zhì)上,當(dāng)NF-κB被激活后,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1發(fā)生磷酸化并激活核因子-κB抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase,IKK)復(fù)合物的活性,使核因子-κB抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor kappa-B,IκB)磷酸化并降解蛋白酶體,退化的IκB釋放NF-κB,調(diào)控炎癥基因的轉(zhuǎn)錄[11]。

    2.2 TRIF依懶的信號(hào)通路

    MYD88非依賴的TLR3信號(hào)通路需要適配器分子TRIF來激活下游通路,包括干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)的激活和IFN-β的產(chǎn)生。TRIF也參與Ⅰ型干擾素反應(yīng)中TLR4的下游信號(hào)傳導(dǎo)。通過各種配體的結(jié)合以及TLR的TIR區(qū)與TIR區(qū)銜接蛋白(TIR domaincontaining adapter protein,TIRAP)、TRIF和TRIF相關(guān)銜接蛋白(TIRF-related adaptor molecule,TRAM)的相互作用,來激活NF-κB[12]。

    圖1 MYD88依賴、非依賴通路的下游信號(hào)傳導(dǎo)[9]

    3 MYD88介導(dǎo)TLR信號(hào)通路引發(fā)的下游效應(yīng)和對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)

    MYD88依賴通路是除TLR3外的其他TLR的共同通路,其重要性也顯而易見,可以激活多種下游轉(zhuǎn)錄因子,刺激促炎細(xì)胞因子的形成,誘導(dǎo)多種防御蛋白的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)TNF-α、IFN-β、IL-1β、IL-6、IL-12及IL-18的表達(dá)[13]。若敲除巨噬細(xì)胞的MYD88基因,其產(chǎn)生TNF-α的功能也會(huì)受損。

    除激活NF-κB及MAPK通路外,在TLR-7和TLR-9被活化后,MYD88可以招募TRAF3來激活TBK1和IKKε,TBK1和IKKε可使干擾素調(diào)節(jié)因子-7(interferon regulatory factor 7,IRF7)磷酸化,產(chǎn)生α-干擾素(interferon-alpha,IFN-α),在抗病毒反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[9]。

    TLR/MYD88信號(hào)通路是一條具有多種調(diào)節(jié)功能的信號(hào)傳導(dǎo)通路,在免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中均具有重要作用。

    4 MYD88基因L265P突變

    MYD88基因L265P突變是MYD88編碼序列第794位堿基發(fā)生T→C突變,使得MYD88蛋白編碼區(qū)第265位的亮氨酸錯(cuò)義為脯氨酸。高頻發(fā)的體細(xì)胞MYD88 L265P突變通過配對(duì)腫瘤/正常全基因組測(cè)序在華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom's macroglobulinemia,WM)患者中被發(fā)現(xiàn)后,又被Sanger測(cè)序和等位基因特異性-聚合酶鏈反應(yīng)(allele specific polymerase chain reaction,AS-PCR)證實(shí)[14]。

    有研究者在使用更為敏感的AS-PCR檢測(cè)CD19磁珠分選或未分選的骨髓細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn),90%~100%的WM患者有MYD88 L265P突變;而骨髓瘤,包括IgM骨髓瘤患者卻很少有MYD88 L265P突變;在少部分(6.5%)邊緣區(qū)域淋巴瘤患者中,該突變也很少,而這類患者有很多與WM患者相似的臨床特征[15]。

    5 MYD88 L265P突變與腫瘤的關(guān)系

    5.1 淋巴細(xì)胞相關(guān)腫瘤中MYD88 L265P的突變情況

    JARDIN[16]發(fā)現(xiàn),在多種B細(xì)胞腫瘤患者和3%的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中發(fā)現(xiàn)MYD88 L265P突變。該突變會(huì)異常激活信號(hào)通路,而異常的MYD88可能與B細(xì)胞腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。

    5.1.1 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(lymphoplasmacytoid lymphoma,LPL)LPL是一種惰性成熟小B細(xì)胞淋巴瘤,約占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)的2%,非常罕見。LPL的病理特點(diǎn)為小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞,大多數(shù)侵犯骨髓,可浸潤(rùn)到淋巴結(jié)和脾臟。當(dāng)LPL侵犯骨髓同時(shí)伴有血清單克隆性IgM丙種球蛋白時(shí)即可診斷為WM[17]。WM占LPL的90%~95%,僅少數(shù)LPL患者分泌單克隆性IgA、IgG或不分泌單克隆性免疫球蛋白[18]。臨床上常需要與伴有IgM型單克隆丙種球蛋白血癥的IgM型多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病以及IgM相關(guān)疾病等鑒別,而IgM型意義未明的單克隆丙種球蛋白?。╩onoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)易轉(zhuǎn)化發(fā)展成WM[19]。TREON等[14]對(duì)CD19磁珠分選后的WM患者骨髓細(xì)胞的全基因組測(cè)序結(jié)果顯示,有90%的患者染色體3p22.2位點(diǎn)38182641有體細(xì)胞突變(T→C),即MYD88 L265P突變。另有研究發(fā)現(xiàn)MYD88 L265P突變可激活I(lǐng)RAK介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路,促進(jìn)細(xì)胞增殖[20]。提示MYD88 L265P突變是LPL中具有高檢出率且特異的突變,可用于LPL與其他B細(xì)胞腫瘤的鑒別診斷。GACHARD等[21]在WM患者中檢測(cè)出了MYD88 L265P突變,突變率為70%~100%。在IgM型MGUS患者中,MYD88 L265P突變的陽(yáng)性檢出率遠(yuǎn)低于WM患者,因此其可能是IgM型MGUS惡性轉(zhuǎn)化為WM基因?qū)用娴耐苿?dòng)原因。XU等[17]采用敏感性和特異性更高的AS-PCR進(jìn)行定性、定量檢測(cè),結(jié)果顯示MYD88 L265P突變表達(dá)量越高,骨髓受累程度越重,IgM水平越高,IgA、IgG水平降低的程度亦越嚴(yán)重;如果治療有效,則MYD88 L265P突變的表達(dá)量也會(huì)隨之降低甚至轉(zhuǎn)為陰性。因此,在IgM型MGUS患者中,MYD88 L265P突變也較常見,MYD88 L265P表達(dá)量越高,越易向WM轉(zhuǎn)化??傊?,MYD88 L265P突變與LPL的臨床特征及預(yù)后相關(guān),可用于評(píng)估LPL的療效。

    5.1.2 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)DLBCL是NHL最常見的一種類型,發(fā)病率占NHL的30%~40%[22]。在我國(guó),DLBCL占NHL的45.8%,占所有淋巴瘤的40.1%[23]。依據(jù)基因表達(dá)的不同,可將DLBCL分為生發(fā)中心B細(xì)胞樣淋巴瘤、活化B細(xì)胞樣淋巴瘤(activated B-cell type,ABC)和原發(fā)縱膈彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma,PMBL)。ABC的特點(diǎn)是過度激活的NF-κB信號(hào)通路。NGO等[15]的研究結(jié)果顯示,約有29%的ABC存在MYD88 L265P突變,而其他類型的DLBCL(伯基特淋巴瘤和生發(fā)中心B細(xì)胞樣淋巴瘤)則罕見該突變。ROVIRA等[24]的研究證實(shí)了該結(jié)論。MYD88會(huì)產(chǎn)生活性蛋白,MYD88 L265P過度表達(dá)可促進(jìn)DLBCL細(xì)胞的選擇性增殖,而惡性細(xì)胞的增殖常與IRAK1、IRAK4活性增強(qiáng)及下游NF-κB信號(hào)通路激活有關(guān)。在內(nèi)源性表達(dá)MYD88 L265P的WM細(xì)胞系中加入MYD88、IRAK1或IRAK4的抑制劑,均會(huì)降低NF-κB p65的核染色,證實(shí)MYD88 L265P是通過NF-κB來傳導(dǎo)信號(hào)的[14]。除NF-κB外,敲除MYD88或使用IRAK1、IRAK4抑制劑均可在MYD88過度表達(dá)的DLBCL細(xì)胞系中通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription3,STAT3)減少IL-6和IL-10的自分泌,說明MYD88 L265P還可以調(diào)節(jié)和激活酪氨酸激酶(janus kinase,JAK)-STAT3信號(hào)途徑,促進(jìn)腫瘤形成[25-26]。阻斷STAT3或IL-1可明顯增加MYD88 L265P突變淋巴細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的敏感性[27]。此外,MYD88介導(dǎo)的TLR信號(hào)通路還可直接影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)。信號(hào)通路和NF-κB的異常激活會(huì)產(chǎn)生和釋放腫瘤微環(huán)境中一系列炎性因子和細(xì)胞因子,導(dǎo)致免疫抑制,促進(jìn)腫瘤免疫逃逸,相關(guān)機(jī)制見圖2[9]。

    圖2 B細(xì)胞的活化和炎癥[9]

    5.1.3 其他B細(xì)胞腫瘤 有研究結(jié)果顯示,在33%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、9%的黏膜相關(guān)淋巴瘤、2.9%的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中發(fā)現(xiàn)了MYD88 L265P突變,但MYD88 L265P突變對(duì)這些疾病的診療價(jià)值尚不完全明確[28]。

    5.2 肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中MYD88 L265P的突變情況

    近年來,HCC的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)[29]。HCC患者大多有不同程度的肝炎病史,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染和炎癥促進(jìn)了HCC的發(fā)生、發(fā)展。

    TLR能夠識(shí)別病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular pattern,DAMP)[30]。TLR4高表達(dá)于白血病、肝癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌組織中。TLR識(shí)別配體后,可傳遞給細(xì)胞內(nèi)的MYD88、MYD88接頭樣蛋白、TLR相關(guān)的干擾素活化因子和TLR相關(guān)的分子。IL-17A和IL-23是炎癥的關(guān)鍵推動(dòng)因子,可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,并與HCC中的TLR4有關(guān)[31]。在HCC早期,持續(xù)激活的TLR4信號(hào)可使HBV感染導(dǎo)致的慢性炎癥遷延不愈,加上乙型肝炎表面抗原可激活NF-κB途徑,從而使慢性乙型肝炎向惡性腫瘤方向進(jìn)展。另外,MYD88還可引起免疫抑制,增加癌細(xì)胞逃逸的可能性。因此,MYD88在肝細(xì)胞癌變過程中起促進(jìn)作用[29]。

    5.3 乳腺癌中MYD88 L265P的突變情況

    乳腺癌居?jì)D科惡性腫瘤患者死亡的第1位,90%以上的致死原因是腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。持續(xù)難愈的炎癥可誘發(fā)癌癥。慢性炎癥可刺激腫瘤組織釋放能促進(jìn)其生長(zhǎng)的因子,反過來又形成炎癥微環(huán)境。長(zhǎng)此以往,該惡性循環(huán)會(huì)誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。有研究結(jié)果顯示,乳腺癌細(xì)胞株高表達(dá)TLR9,其表達(dá)量與腫瘤病理分期分級(jí)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[32];TLR2和TLR4與乳腺癌亦有關(guān)聯(lián)[33]。TLR4和MYD88的蛋白表達(dá)與不良臨床特征顯著相關(guān)[34]。

    5.4 其他腫瘤中MYD88 L265P的突變情況

    固有免疫引導(dǎo)的炎癥反應(yīng)主要由TLR介導(dǎo),而TLR4是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的、與腫瘤關(guān)系較為密切的TLR相關(guān)蛋白,其活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于經(jīng)典的依賴MYD88的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。由TLR誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤,特別是與炎癥相關(guān)的腫瘤,如肝癌、結(jié)腸癌[35]、胃癌、食管癌[36]、胰腺癌、肺癌、卵巢癌和宮頸癌等的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。有研究結(jié)果顯示,TLR4和MYD88在所有大腸癌組織中均有表達(dá),TLR4和MYD88高表達(dá)與肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān),并且是大腸癌患者預(yù)后不佳的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。胃癌、胃潰瘍和慢性淺表性胃炎中也均有MYD88的陽(yáng)性表達(dá)。TLR4和TLR9在肺癌組織中的表達(dá)也明顯高于癌旁組織,且腫瘤細(xì)胞分化的惡性程度越高,TLR4的表達(dá)也越高。此外,TLR4在食管癌中的表達(dá)水平亦很高,其表達(dá)與食管癌的分化程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.522,P<0.05)[38]。

    6 其他疾病中MYD88 L265P的突變情況

    6.1 炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD)

    IBD是發(fā)病原因不明的一種疾病,可能源自免疫功能失調(diào),會(huì)有持續(xù)的炎癥反應(yīng)。HOSHI等[39]比較了IL-10敲除的小鼠和野生型小鼠發(fā)生IBD的情況,發(fā)現(xiàn)缺乏IL-10表達(dá)時(shí),腸道細(xì)菌可以利用單核吞噬細(xì)胞中的MYD88依賴通路,誘發(fā)IBD。ZHOU等[40]的研究結(jié)果顯示,腸道的炎癥受到TLR4-MYD88-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)和NF-κB途徑的調(diào)節(jié),而且哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)依賴性自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制可為IBD提供潛在的治療靶點(diǎn)。

    6.2 心血管疾病

    MYD88依賴性NF-κB信號(hào)途徑可導(dǎo)致心肌肥大,進(jìn)而阻斷其信號(hào)通路的傳導(dǎo),可有效降低心肌肥大的發(fā)生率。有研究結(jié)果顯示,缺少M(fèi)YD88的小鼠發(fā)生早期動(dòng)脈粥樣硬化的概率顯著降低[41]。MYD88在心肌梗死后可導(dǎo)致心肌肥厚和炎癥的發(fā)展,其缺失對(duì)心臟功能改善、全身炎癥情況緩解以及死亡率的降低均可能發(fā)揮正向作用[42]。

    6.3 新生兒感染

    張金萍等[43]的研究結(jié)果顯示,MYD88 mRNA高表達(dá)于發(fā)生感染的新生兒中,表明MYD88依賴信號(hào)傳導(dǎo)通路在新生兒的免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。雖然降低胎兒體內(nèi)MYD88的表達(dá)可以緩解炎癥反應(yīng),但為了適應(yīng)宮外復(fù)雜的病原體環(huán)境,盡量減少感染,新生兒需要快速獲得固有免疫和適應(yīng)性免疫。

    7 MYD88 在相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用

    MYD88是TLR信號(hào)通路中舉足輕重的分子,而TLR信號(hào)通路在先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)中均扮演著至關(guān)重要的角色。在很多疾病中都可發(fā)現(xiàn)TLR信號(hào)通路被激活,且其中的接頭蛋白MYD88與腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病以及炎性疾病等都有較為明確的關(guān)系。因此,MYD88也是治療上述疾病的重要靶點(diǎn)。目前可利用基因敲除、RNA干擾來調(diào)節(jié)MYD88的表達(dá),還可以將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與L265P信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)組合在一起,形成靶向化學(xué)療法[44]。

    另外,增強(qiáng)MYD88信號(hào)傳導(dǎo)通路也具有較大的潛在應(yīng)用價(jià)值,如使用L265P衍生肽疫苗接種,在接種疫苗時(shí)可以通過活化MYD88信號(hào)通路,使接種患者獲得更為有效的免疫力,還可提升疫苗的效能等[45]。因此,對(duì)某些疾病而言,MYD88激動(dòng)劑可能是有益處的。但對(duì)于MYD88表達(dá)過強(qiáng)的患者,則易誘發(fā)自身免疫性疾病。MYD88還是當(dāng)前治療膿毒癥的靶點(diǎn),調(diào)控其信號(hào)通路的傳導(dǎo),可減弱膿毒癥的炎性反應(yīng)。MYD88缺失能抑制IBD、腦部創(chuàng)傷后的腦炎及心肌炎的發(fā)展,保護(hù)機(jī)體。但若徹底阻斷該通路,則可能損傷免疫系統(tǒng)的防御功能[46]。

    8 展望

    MYD88是TLR信號(hào)傳導(dǎo)通路中一個(gè)舉足輕重的因子,是多種TLR信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵樞紐。目前,MYD88的功能及其與各種疾病的關(guān)系正逐步被揭示。MYD88 L265P突變?cè)诜€(wěn)定MYD88-TIR結(jié)構(gòu)域同源二聚體的同時(shí)也限制了其動(dòng)態(tài)性,促進(jìn)了細(xì)胞惡性增殖、逃避細(xì)胞周期抑制、阻滯細(xì)胞分化成熟,導(dǎo)致腫瘤形成。MYD88依賴通路在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用,被認(rèn)為是治療這些疾病的重要靶點(diǎn)。但MYD88也具有致炎、促癌的作用。只有恰到好處地加以利用,才能更好地預(yù)防和治療相關(guān)疾病。

    猜你喜歡
    淋巴瘤結(jié)構(gòu)域傳導(dǎo)
    HIV相關(guān)淋巴瘤診治進(jìn)展
    傳染病信息(2022年3期)2022-07-15 08:24:12
    認(rèn)識(shí)兒童淋巴瘤
    神奇的骨傳導(dǎo)
    蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域劃分方法及在線服務(wù)綜述
    “散亂污”企業(yè)治理重在傳導(dǎo)壓力、抓實(shí)舉措
    基于開關(guān)電源的傳導(dǎo)抗擾度測(cè)試方法
    重組綠豆BBI(6-33)結(jié)構(gòu)域的抗腫瘤作用分析
    組蛋白甲基化酶Set2片段調(diào)控SET結(jié)構(gòu)域催化活性的探討
    鼻咽部淋巴瘤的MRI表現(xiàn)
    磁共振成像(2015年5期)2015-12-23 08:52:50
    原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤1例報(bào)道
    久久欧美精品欧美久久欧美| 成人国产综合亚洲| 国产av一区在线观看免费| 99热只有精品国产| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲男人的天堂狠狠| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲精品在线观看二区| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 久久久久久久久久成人| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美潮喷喷水| 免费黄网站久久成人精品| 亚州av有码| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲七黄色美女视频| 成人国产麻豆网| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲精品456在线播放app | 人妻少妇偷人精品九色| а√天堂www在线а√下载| 国产精品一及| 久久久久久久亚洲中文字幕| 毛片一级片免费看久久久久 | 国产中年淑女户外野战色| 国产高清视频在线观看网站| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲美女搞黄在线观看 | 中亚洲国语对白在线视频| 97碰自拍视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 赤兔流量卡办理| 欧美xxxx性猛交bbbb| 丰满人妻一区二区三区视频av| av专区在线播放| 岛国在线免费视频观看| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲三级黄色毛片| 直男gayav资源| 国产视频内射| videossex国产| 欧美在线一区亚洲| 国产精品精品国产色婷婷| 久久6这里有精品| 永久网站在线| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产精品日韩av在线免费观看| 露出奶头的视频| 岛国在线免费视频观看| 三级毛片av免费| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日韩欧美在线二视频| 亚洲人成网站高清观看| 中文字幕免费在线视频6| 哪里可以看免费的av片| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 午夜福利在线观看吧| 国产熟女欧美一区二区| 国产伦精品一区二区三区四那| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 亚洲av二区三区四区| 黄色一级大片看看| 国产老妇女一区| 免费看a级黄色片| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 国产在线男女| 国产精品电影一区二区三区| 色尼玛亚洲综合影院| 日本a在线网址| 久久精品综合一区二区三区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲av成人精品一区久久| av视频在线观看入口| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲国产精品合色在线| 欧美极品一区二区三区四区| 免费看光身美女| 在线观看午夜福利视频| 国产精品久久久久久久电影| 禁无遮挡网站| 我的女老师完整版在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产视频内射| 综合色av麻豆| a级一级毛片免费在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日本-黄色视频高清免费观看| 极品教师在线视频| 成人无遮挡网站| 亚洲自拍偷在线| 色5月婷婷丁香| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美一区二区亚洲| 亚洲自拍偷在线| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲av一区综合| 成人国产麻豆网| 亚洲国产欧美人成| 国产男靠女视频免费网站| 身体一侧抽搐| 91久久精品电影网| 免费av不卡在线播放| 日韩 亚洲 欧美在线| 日韩av在线大香蕉| 亚洲国产欧美人成| 长腿黑丝高跟| 91麻豆精品激情在线观看国产| 久久精品国产自在天天线| 搞女人的毛片| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 欧美+日韩+精品| 伦理电影大哥的女人| 国产老妇女一区| 午夜免费成人在线视频| АⅤ资源中文在线天堂| 男女之事视频高清在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 久久亚洲真实| 亚洲国产精品久久男人天堂| 免费一级毛片在线播放高清视频| 午夜激情福利司机影院| av女优亚洲男人天堂| 91久久精品国产一区二区成人| 中国美女看黄片| 久久久久久久久久久丰满 | 国产精品亚洲美女久久久| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 精品久久久久久久久亚洲 | 国产伦在线观看视频一区| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲成人久久性| 久久热精品热| 成年版毛片免费区| 精品国内亚洲2022精品成人| av天堂中文字幕网| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 嫩草影院精品99| 在线观看午夜福利视频| 一进一出抽搐动态| 老司机午夜福利在线观看视频| 窝窝影院91人妻| 黄色一级大片看看| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 丰满人妻一区二区三区视频av| 超碰av人人做人人爽久久| 在现免费观看毛片| 亚洲精品粉嫩美女一区| 99热这里只有是精品50| 婷婷亚洲欧美| avwww免费| 久久国内精品自在自线图片| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产成年人精品一区二区| 在线免费观看不下载黄p国产 | 长腿黑丝高跟| 欧美极品一区二区三区四区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 极品教师在线免费播放| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲成人精品中文字幕电影| 99久久精品国产国产毛片| 欧美潮喷喷水| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲四区av| 欧美高清成人免费视频www| 2021天堂中文幕一二区在线观| 欧美黑人巨大hd| 成人美女网站在线观看视频| 黄片wwwwww| 久久国内精品自在自线图片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 免费高清视频大片| 精品午夜福利视频在线观看一区| 两个人的视频大全免费| 欧美成人a在线观看| 久久99热这里只有精品18| 国产成人影院久久av| 国产色爽女视频免费观看| 成人精品一区二区免费| 日本a在线网址| 亚洲av第一区精品v没综合| 天美传媒精品一区二区| 俺也久久电影网| 国产真实乱freesex| 国产69精品久久久久777片| 国产综合懂色| 免费看光身美女| 91av网一区二区| 日本免费a在线| 国产av一区在线观看免费| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 欧美高清成人免费视频www| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲四区av| 国产成人一区二区在线| 国产成人福利小说| 又爽又黄a免费视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 一本久久中文字幕| 亚洲av五月六月丁香网| 久久久久久久久久黄片| 欧美极品一区二区三区四区| 日韩人妻高清精品专区| videossex国产| 欧美最黄视频在线播放免费| 日韩精品青青久久久久久| АⅤ资源中文在线天堂| a级毛片免费高清观看在线播放| 色5月婷婷丁香| av在线亚洲专区| 神马国产精品三级电影在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产精品伦人一区二区| 91在线观看av| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲av.av天堂| 精品欧美国产一区二区三| 一个人看视频在线观看www免费| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 欧美激情在线99| 99热精品在线国产| 高清日韩中文字幕在线| 一级av片app| 欧美日韩黄片免| 国产精品精品国产色婷婷| 九色国产91popny在线| av中文乱码字幕在线| www.www免费av| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 久久99热这里只有精品18| 国产中年淑女户外野战色| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 舔av片在线| 日韩欧美国产在线观看| 美女免费视频网站| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产视频一区二区在线看| 国产成人福利小说| 九九爱精品视频在线观看| 我的老师免费观看完整版| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产欧美日韩精品一区二区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 99热这里只有是精品在线观看| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品精品国产色婷婷| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产真实伦视频高清在线观看 | 日本五十路高清| 美女cb高潮喷水在线观看| 搞女人的毛片| 精品午夜福利在线看| 欧美成人免费av一区二区三区| 永久网站在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产精品99久久久久久久久| 久久精品影院6| 亚洲avbb在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 少妇人妻精品综合一区二区 | 欧美极品一区二区三区四区| av中文乱码字幕在线| 国产精华一区二区三区| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 国产免费男女视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲真实伦在线观看| 男插女下体视频免费在线播放| av在线亚洲专区| 哪里可以看免费的av片| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 性欧美人与动物交配| 91久久精品电影网| 99久久精品国产国产毛片| a级一级毛片免费在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 可以在线观看的亚洲视频| 小说图片视频综合网站| 亚洲精华国产精华精| 99热这里只有是精品50| 国语自产精品视频在线第100页| 日本免费一区二区三区高清不卡| 如何舔出高潮| 联通29元200g的流量卡| 99久国产av精品| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 韩国av一区二区三区四区| 午夜影院日韩av| 最近最新免费中文字幕在线| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲一区二区三区色噜噜| 淫秽高清视频在线观看| 成人美女网站在线观看视频| 99热只有精品国产| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产一区二区在线观看日韩| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久久午夜欧美精品| 欧美色视频一区免费| 麻豆成人av在线观看| 极品教师在线免费播放| 中文资源天堂在线| 欧美性感艳星| 成人一区二区视频在线观看| av在线老鸭窝| 尾随美女入室| 日本黄大片高清| 精品乱码久久久久久99久播| x7x7x7水蜜桃| 日韩大尺度精品在线看网址| 在线a可以看的网站| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 中文字幕高清在线视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产乱人视频| 欧美日韩乱码在线| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 成人av一区二区三区在线看| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久久久久九九精品二区国产| 91久久精品国产一区二区成人| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 午夜福利在线在线| x7x7x7水蜜桃| 亚洲真实伦在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 国产极品精品免费视频能看的| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久久久久久久久成人| 国产伦人伦偷精品视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 观看美女的网站| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲综合色惰| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲av.av天堂| 色尼玛亚洲综合影院| 无遮挡黄片免费观看| 高清毛片免费观看视频网站| 久久久国产成人免费| 精品一区二区三区av网在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 熟女电影av网| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产 一区 欧美 日韩| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产黄色小视频在线观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 午夜影院日韩av| 亚洲四区av| 亚洲最大成人中文| 深夜精品福利| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美精品国产亚洲| 日本一本二区三区精品| 天堂√8在线中文| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 免费av毛片视频| 日韩欧美在线二视频| 成人三级黄色视频| 中出人妻视频一区二区| 精品久久久久久,| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产高清有码在线观看视频| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品久久视频播放| 亚洲av二区三区四区| 久久亚洲真实| 国产视频一区二区在线看| 在线观看午夜福利视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 免费观看的影片在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| a级毛片免费高清观看在线播放| 看片在线看免费视频| 国产一区二区激情短视频| 免费观看精品视频网站| 哪里可以看免费的av片| 午夜日韩欧美国产| 国产精品精品国产色婷婷| 色5月婷婷丁香| 免费观看人在逋| 久久精品国产亚洲av涩爱 | or卡值多少钱| 久久久久久久久久成人| 亚洲精品国产成人久久av| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 免费av不卡在线播放| 黄色一级大片看看| 最后的刺客免费高清国语| 免费在线观看成人毛片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 99久久中文字幕三级久久日本| 免费观看人在逋| 国产精品永久免费网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲va在线va天堂va国产| 联通29元200g的流量卡| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 精品一区二区三区视频在线| 黄色一级大片看看| 99在线人妻在线中文字幕| 91精品国产九色| 日韩一本色道免费dvd| 国模一区二区三区四区视频| 韩国av一区二区三区四区| 欧美黑人欧美精品刺激| 婷婷丁香在线五月| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 中文字幕av在线有码专区| 国产伦精品一区二区三区视频9| 色视频www国产| 国产免费一级a男人的天堂| 日韩欧美免费精品| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 91av网一区二区| 欧美xxxx性猛交bbbb| .国产精品久久| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产综合懂色| 成人av一区二区三区在线看| 中亚洲国语对白在线视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 精品一区二区免费观看| 可以在线观看的亚洲视频| 麻豆成人av在线观看| 一夜夜www| 在线国产一区二区在线| 亚洲内射少妇av| 黄色丝袜av网址大全| 一区福利在线观看| 久久久国产成人精品二区| 又粗又爽又猛毛片免费看| 性色avwww在线观看| 国产av麻豆久久久久久久| 国产私拍福利视频在线观看| 日本一二三区视频观看| 亚洲,欧美,日韩| 最近最新免费中文字幕在线| 精品人妻熟女av久视频| 免费av不卡在线播放| 最近中文字幕高清免费大全6 | 国内精品一区二区在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 久久99热6这里只有精品| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲精华国产精华精| 中文资源天堂在线| 91久久精品国产一区二区三区| 国产成人a区在线观看| 久久99热这里只有精品18| 久久草成人影院| 亚洲乱码一区二区免费版| 日本欧美国产在线视频| 国产黄片美女视频| 欧美zozozo另类| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产一区二区在线av高清观看| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久九九热精品免费| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产精品爽爽va在线观看网站| 成人综合一区亚洲| 深夜精品福利| 高清在线国产一区| 国产精品福利在线免费观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 成人午夜高清在线视频| 尾随美女入室| 中文字幕熟女人妻在线| 中文字幕av在线有码专区| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 午夜a级毛片| 性欧美人与动物交配| 精品人妻1区二区| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 69人妻影院| 搡老熟女国产l中国老女人| 最近最新中文字幕大全电影3| 99在线视频只有这里精品首页| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲18禁久久av| 色视频www国产| 日本与韩国留学比较| 热99re8久久精品国产| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 久久国产精品人妻蜜桃| 丰满的人妻完整版| 韩国av在线不卡| 国产三级在线视频| 久久精品国产亚洲网站| 成人二区视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲国产精品合色在线| 99在线人妻在线中文字幕| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 久久久午夜欧美精品| 桃红色精品国产亚洲av| 久久久久久久久中文| 日韩欧美三级三区| 国产淫片久久久久久久久| av在线蜜桃| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品乱码一区二三区的特点| 男女边吃奶边做爰视频| 国产精品电影一区二区三区| 午夜福利欧美成人| 久久久国产成人精品二区| 欧美又色又爽又黄视频| 欧美成人一区二区免费高清观看| av黄色大香蕉| 精品久久久久久,| 日韩高清综合在线| 波野结衣二区三区在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 99久久成人亚洲精品观看| 我的老师免费观看完整版| 免费人成视频x8x8入口观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日日啪夜夜撸| a在线观看视频网站| 在线播放无遮挡| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 精华霜和精华液先用哪个| 国产精品爽爽va在线观看网站| 免费看日本二区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产精品99久久久久久久久| 国产欧美日韩精品亚洲av| 黄色欧美视频在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 简卡轻食公司| 精品一区二区三区人妻视频| 熟女人妻精品中文字幕| 波多野结衣高清无吗| 夜夜夜夜夜久久久久| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产亚洲精品久久久com| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产黄a三级三级三级人| 国产综合懂色| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产成人影院久久av| 日本黄大片高清| 久久6这里有精品| 一个人看的www免费观看视频| 国产一区二区激情短视频| 99久久精品一区二区三区| 热99在线观看视频| 日韩欧美国产在线观看| 99热只有精品国产| 国内精品久久久久精免费| 在线免费观看的www视频| 国产高清三级在线| 一区二区三区高清视频在线| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲电影在线观看av| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲av五月六月丁香网| 天天躁日日操中文字幕| 欧美高清成人免费视频www| 制服丝袜大香蕉在线| 久久久久久久久久久丰满 | 日韩欧美国产一区二区入口| 听说在线观看完整版免费高清| 91狼人影院| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 国产视频一区二区在线看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 深爱激情五月婷婷| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 乱系列少妇在线播放| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 99久久成人亚洲精品观看| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲av第一区精品v没综合| 性欧美人与动物交配| 亚洲精品一区av在线观看| 久久久久久久午夜电影| 成人永久免费在线观看视频| 国模一区二区三区四区视频| 麻豆成人av在线观看| 亚洲黑人精品在线| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产精华一区二区三区| 此物有八面人人有两片|