去鐵酮與去鐵胺對早期重型地中海貧血患兒血清鐵蛋白水平及心功能的影響分析

黃躍海　黃曉紅

【摘要】 目的 比較去鐵酮（DFP）與去鐵胺（DFO）對早期重型地中海貧血患兒血清鐵蛋白（SF）水平及心功能的影響。方法 60例早期重型地中海貧血患兒， 隨機分為病例組和對照組， 各30例。兩組患兒均給予輸血治療和去鐵治療， 病例組給予去鐵酮進行去鐵治療， 對照組給予去鐵胺進行去鐵治療。比較兩組患兒治療前后血清鐵蛋白、腦納肽（BNP）水平及心輸出量（CO）。結(jié)果 治療1年后， 病例組和對照組血清鐵蛋白水平分別為（714.4±251.4）、（797.4±218.3）μg/L， 均低于治療前的（1341.3±253.6）、（1387.3±227.7）μg/L， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;但兩組治療1年后血清鐵蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后腦納肽水平組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療1年后， 兩組腦納肽水平均低于本組治療前， 但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后心輸出量組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療1年后， 兩組心輸出量均略高于本組治療前， 但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 去鐵酮和去鐵胺在地中海貧血的早期治療中療效相當(dāng)， 均具有去鐵和維持心功能的作用， 因此需要結(jié)合患兒的實際情況來選擇藥物， 如經(jīng)濟困難的兒童可以選擇相對價格低廉的藥物， 經(jīng)濟條件好的兒童可以選擇使用方便舒適的藥物， 但是兩種藥物均不能完全根治地中海貧血， 需要長期治療。

【關(guān)鍵詞】 早期重型地中海貧血;心功能;去鐵酮;去鐵胺

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.11.002

Effect analysis of deferiprone and deferoxamine on serum ferritin and cardiac function of children with early severe thalassemia? ?HAUNG Yue-hai， HUANG Xiao-hong. Department of Pediatrics， Zhongshan Boai Hospital， Zhongshan 528400， China

【Abstract】 Objective? ?To compare the effect of deferiprone （DFP） and deferoxamine （DFO） on serum ferritin （SF） and cardiac function of children with early severe thalassemia. Methods? ?A total of 60 children with early severe thalassemia were randomly divided into case group and control group， with 30 cases in each group. All children received blood transfusion. The case group was treated by deferiprone， and the control group was treated by deferoxamine. The levels of serum ferritin （SF）， brain natriuretic peptide （BNP） and cardiac output （CO） before and after treatment were compared between the two groups. Results? ?1 year after treatment， serum ferritin level of the case group and control group were （714.4±251.4） and （797.4±218.3） μg/L respectively， which were lower than those before treatment （1341.3±253.6） and （1387.3±227.7） μg/L， and the difference was statistically significant （P<0.05）. But there was no statistically significant difference in levels of serum ferritin between the two groups （P>0.05）. Before and after treatment， there was no statistically significant difference in brain natriuretic peptide level between the two groups （P>0.05）. 1 year after treatment， the brain natriuretic peptide level of the two groups were lower than those before treatment， but the difference was statistically significant （P>0.05）. Before and after treatment， there was no statistically significant difference in cardiac output of the two groups （P>0.05）. 1 year after treatment， the cardiac output of the two groups were a little higher than those before treatment， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion? ?Deferiprone and deferoxamine have comparable effects in the early treatment of thalassemia， and both have the effects of iron removal and heart function maintenance. Children with financial difficulties can choose relatively inexpensive drugs， and children with good economic conditions can choose convenient and comfortable drugs， but neither drug can completely cure thalassemia and this disease still requires long-term treatment.

【Key words】 Early severe thalassemia; Cardiac function; Deferiprone; Deferoxamine

地中海貧血是兒童常見的血液系統(tǒng)疾病， 在廣東地區(qū)尤為常見， 為維持正常的生長需要， 必須長期輸血治療?；純航邮荛L期輸血治療， 使其易發(fā)生鐵超載。如果沒有充分的螯合作用， 就有可能患兒發(fā)生慢性鐵血黃素沉著癥、間歇性心功能不全。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明， 即使在最優(yōu)螯合患者中， 也可以檢測到慢性貧血所致的心臟鐵沉積、纖維化、肥大和結(jié)構(gòu)缺陷[1]。盡管治療取得了進展， 心臟功能障礙仍是地中海貧血導(dǎo)致死亡的主要原因[2， 3]。最嚴(yán)重的并發(fā)癥包括心律失常、充血性心力衰竭（CHF）和心包炎。在地中海貧血患兒治療的早期， 積極進行去鐵治療， 對改善預(yù)后具有重要的意義。去鐵酮和去鐵胺是目前使用最廣泛的藥物， 具有效果確切、副作用相對少的優(yōu)點。對早期地中海貧血輸血治療的患兒， 去鐵酮和去鐵胺對心功能的影響進行研究的文章較少， 本院對60例患兒的臨床資料進行總結(jié)， 報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年1月～2018年1月在本院新診斷的60例早期重型地中海貧血患兒， 隨機分為病例組和對照組， 各30例。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患兒均存在地中海貧血家族史， 均經(jīng)實驗室基因檢查明確診斷純合子或復(fù)合雜合子;符合中華醫(yī)學(xué)會《重型β地中海貧血的診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重認知功能障礙患兒;合并眼部或聽力障礙患兒;合并肝炎或有肝損害患兒;缺乏維生素 C 患兒。本次研究方案得到醫(yī)院倫理委員會討論通過。

1. 2 方法 兩組患兒均給予輸血治療和去鐵治療， 密切觀察病情變化， 達到輸血標(biāo)準(zhǔn)時開始輸血， 達到去鐵標(biāo)準(zhǔn)時進行去鐵治療。

1. 2. 1 輸血標(biāo)準(zhǔn)[5] ①血紅蛋白（Hb）<90 g/L時啟動輸血計劃;②每 2～5 周輸血1次， 輸濃縮紅細胞0.5～1.0單位/（10 kg·次）（國內(nèi)將200 ml全血中提取的濃縮紅細胞定義為1個單位）， 輸血時間 3～4 h/次;③輸血后Hb維持在 90～140 g/L。

1. 2. 2 開始去鐵治療時機[5] 正規(guī)高量輸血地中海貧血患兒輸血次數(shù)≥10～20次， 或血清鐵蛋白>1000 μg/L時開始去鐵治療。當(dāng)血清鐵蛋白<500～1000 μg/L 時可暫停使用鐵螯合劑。

1. 2. 3 去鐵治療 病例組給予去鐵酮（加拿大奧貝泰克制藥有限公司， 注冊證號H20140379）進行去鐵治療， 去鐵酮治療劑量為25 mg/（kg·次）， 3次/d口服， 劑量為75 mg/（kg·d）。對照組給予去鐵胺（Wasserburger Arzneimittelwerk GmbH， 注冊證號H20170147）進行去鐵治療， 將 0.5 g 的注射用甲磺酸去鐵胺加入 5 ml的注射用水中溶解， 再用0.9% 氯化鈉注射液將其稀釋后放入輸液泵中進行皮下輸液泵持續(xù)注射治療， 睡前注射， 每12小時注射1次， 每周治療5 d， 同時口服維生素C。

1. 3 觀察指標(biāo) 比較兩組患兒治療前后血清鐵蛋白水平、腦納肽（Brain Natriuretic Peptide， BNP）水平及心輸出量（cardiac output， CO）。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療前后血清鐵蛋白水平比較 治療前， 兩組血清鐵蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療1年后， 病例組和對照組血清鐵蛋白水平均低于治療前， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;但兩組治療1年后血清鐵蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2. 2 兩組治療前后腦納肽水平比較 兩組治療前后腦納肽水平組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療1年后， 兩組腦納肽水平均低于本組治療前， 但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2. 3 兩組治療前后心輸出量比較 兩組治療前后心輸出量組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療1年后， 兩組心輸出量均高于本組治療前， 但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

3. 1 慢性鐵超載是地中海貧血患兒反復(fù)輸血引起的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。如果沒有螯合療法， 鐵注入體內(nèi)會導(dǎo)致器官衰竭， 尤其是心臟、肝臟和內(nèi)分泌腺。去鐵治療顯著提高了地中海貧血患兒的生存率和生活質(zhì)量水平。心肌鐵質(zhì)病和隨之而來的心肌病仍然是最常見的死亡病因[2]。事實上， 地中海貧血患兒心內(nèi)鐵質(zhì)沉著癥增加了左室收縮和舒張功能障礙、心律失常和心力衰竭的風(fēng)險[3]。腦納肽和心輸出量能明顯反應(yīng)心功能的變化。

3. 2 腦鈉肽又稱B型利鈉肽（B-type Natriuretic Peptide，

BNP）， 其首先是由日本學(xué)者Sudoh等[6]于1988年從豬腦分離出來因而得名， 實際上腦鈉肽主要來源于心室。腦鈉肽具有重要的病理生理學(xué)意義， 其可以促進排鈉、排尿， 具較強的舒張血管作用， 可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的縮血管作用， 是人體抵御容量負荷過重及高血壓的一個主要內(nèi)分泌系統(tǒng)。心功能障礙能夠極大地激活利鈉肽系統(tǒng)， 心室負荷增加導(dǎo)致腦鈉肽釋放。重型地中海貧血患兒由于不斷輸血使血循環(huán)量增加， 導(dǎo)致心臟負荷增加， 進而刺激心室分泌腦鈉肽增多。本研究結(jié)果顯示， 兩組治療前后腦納肽水平組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療1年后， 兩組腦納肽水平均低于本組治療前， 但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3. 3 心輸出量是指左心室或右心室每分鐘泵出的血液量， 即心率與每搏出量的乘積[7]。心輸出量與心率和每博輸出量有關(guān)， 心率越快， 心輸出量越大， 但是心臟做功越多， 容易導(dǎo)致心肌疲勞。每博輸出量越大， 心輸出量越大， 但是要求心肌收縮力越大[8]。心排出量隨著機體代謝和活動情況而變化， 代表的是一個整體。本研究結(jié)果顯示， 兩組治療前后心輸出量組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療1年后， 兩組心輸出量均略高于本組治療前， 但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。重型地中海貧血的患兒心輸出量早期較同齡正常的兒童低下， 經(jīng)過積極的去鐵治療1年后心輸出量好轉(zhuǎn)， 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 至少說明心功能未變差。

3. 4 20世紀(jì)70年代后期， 用去鐵胺進行螯合去鐵治療地中海貧血患兒， 由于療效明顯， 患兒的生存質(zhì)量和壽命顯著提高。由于需要長期靜脈注射， 導(dǎo)致部分患兒依從性差。因為部分患兒由于疼痛， 需要反復(fù)靜脈注射等原因而不能正規(guī)使用， 這種局限導(dǎo)致必須開發(fā)新的鐵螯合劑和鐵螯合劑方案。去鐵酮是口服鐵劑螯合劑， 在去除心臟和肝臟的鐵沉積方面， 兒童和成人具有確定的療效和安全性[9]。最常見的治療相關(guān)副作用（胃腸道不適、肝臟損害和腎功能損害）很少導(dǎo)致停藥[10]。EPIC研究結(jié)果顯示， 在去鐵酮治療的3年中， 平均劑量為30～40 mg/（kg·d）時， 心臟鐵持續(xù)顯著減少， 患兒左室射血分數(shù)無明顯變化[11]。黃曉紅等[12]對去鐵酮口服治療重型地中海貧血的臨床觀察發(fā)現(xiàn)：單用去鐵酮去鐵治療也可以達到有效降低血清鐵蛋白， 且不會增加副作用， 使用方便簡單。但是目前更多的研究集中在去鐵酮聯(lián)合去鐵胺治療重型地中海貧血[13-15]， 但是聯(lián)合治療會增加患兒的經(jīng)濟負擔(dān)， 在早期可考慮單藥治療。本次研究結(jié)果顯示， 患兒診斷明確后， 按照診療常規(guī)進行合理規(guī)范的輸血和去鐵治療， 血清鐵蛋白維持在一個合理的水平， 同時生長發(fā)育狀況良好， 沒有由于貧血導(dǎo)致的營養(yǎng)不良、智力發(fā)育落后等情形出現(xiàn)。同時監(jiān)測心功能指數(shù)良好， 未見心功能下降的情況出現(xiàn)。

綜上所述， 去鐵酮和去鐵胺在地中海貧血的早期治療中療效相當(dāng)， 均具有去鐵和維持心功能的作用， 因此需要結(jié)合患兒的實際情況來選擇藥物， 如經(jīng)濟困難的兒童可以選擇相對價格低廉的藥物， 經(jīng)濟條件好的兒童可以選擇使用方便舒適的藥物， 但是兩種藥物均不能完全根治地中海貧血， 需要長期治療。

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[收稿日期：2020-01-20]

基金項目：中山市科技局立項項目（項目編號：20113A054）

作者單位：528400 中山市博愛醫(yī)院兒科