• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    糖尿病治療藥物與腫瘤相關(guān)性概述

    2020-05-26 01:55:24于義
    中國實(shí)用醫(yī)藥 2020年11期
    關(guān)鍵詞:糖尿病腫瘤

    于義

    【摘要】 糖尿病是一種常見的慢性疾病, 近年在全球的發(fā)病率以指數(shù)式上升, 嚴(yán)重威脅到人類的生命。糖尿病本身致死率不高, 但會引發(fā)一系列危及生命的代謝綜合征。治療糖尿病的藥物很多, 主要機(jī)制是直接降低血糖、升高血液中胰島素濃度或者改善胰島素抵抗等。近年來很多研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與腫瘤的發(fā)生有很高的相關(guān)性, 糖尿病治療藥物在一定程度上也會對腫瘤有直接或間接作用, 本文對糖尿病治療藥物與腫瘤的關(guān)系做簡要介紹。

    【關(guān)鍵詞】 糖尿病;腫瘤;糖尿病治療藥物

    DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.11.085

    Overview of the correlation between diabetes drugs and tumor? ?YU Yi. Chinese Academy of Medical Sciences, Institute of medicine of Peking Union Medical College, Beijing 100032, China

    【Abstract】 Diabetes is a common chronic disease. Recently, the incidence is increasing exponentially, which threatens human life. Diabetes is fatal because of a series of life-threatening metabolic syndromes. There are many drugs for diabetes. The main mechanism is to lower blood glucose, increase insulin concentration in the blood, or improve insulin resistance. In recent years, many studies have found that diabetes has a high correlation with the occurrence of tumors. Diabetes drugs can also have a direct or indirect effect on tumors. This article briefly introduces the correlation between diabetes drugs and tumors.

    【Key words】 Diabetes; Tumor; Diabetes drugs

    糖尿病有兩種類型, 1型糖尿病為胰島素依賴性糖尿病, 多見于青少年和兒童, 常由自身免疫性胰島β細(xì)胞損傷導(dǎo)致胰島素分泌絕對減少, 血糖升高;2型糖尿病為非胰島素依賴性糖尿病, 多發(fā)于>40歲人群, 特別是老年人, 表現(xiàn)為胰島素敏感性下降, 出現(xiàn)胰島素抵抗即胰島素分泌的相對不足。糖尿病可能伴隨一些腫瘤的發(fā)生, 2型糖尿病患者并發(fā)惡性腫瘤的幾率顯著高于非糖尿病患者[1], 尤其是乳腺癌、肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌等。糖尿病誘發(fā)癌癥可能涉及幾個(gè)方面:①高血糖直接或間接促進(jìn)腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移;②胰島素抵抗引起的高胰島素血癥促發(fā)腫瘤;③胰島素樣生長因子(IGF)結(jié)合蛋白(IGFBP)表達(dá)減少導(dǎo)致IGF活性增強(qiáng), 促進(jìn)腫瘤發(fā)生;④糖尿病伴隨的全身組織炎癥反應(yīng)誘發(fā)腫瘤;⑤增強(qiáng)的氧化應(yīng)激促發(fā)腫瘤等[2]。除此之外, 糖尿病需要長期藥物治療, 治療藥物對腫瘤發(fā)生發(fā)展也有很大的影響, 需要引起重視。

    糖尿病治療的傳統(tǒng)口服藥物包括磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮(Thiazolidinediones, TZDs)類和α-葡萄糖苷酶抑制劑;新型口服藥物有鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose co-transporters2, SGLT2) 抑制劑和二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptide-4, DPP-4) 抑制劑;生物制劑除傳統(tǒng)的胰島素外, 新近還有胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like Peptide-1, GLP-1) 受體激動劑。

    1 胰島素

    胰島素是由胰島β細(xì)胞合成的肽類激素, 主要與胰島素受體(insulin receptor, IR) 、胰島素樣生長因子1受體(Insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R) 或者IGF-1R和IR雜交受體結(jié)合發(fā)揮作用。IR包括IR-A, IR-B兩種亞型, IR-B與胰島素結(jié)合引起促代謝的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3-kinase/Protein kinase B, PI3K/PKB) 信號通路, 介導(dǎo)胰島素的降血糖作用, 與腫瘤發(fā)生無關(guān);IR-A, IGF-1R和IGF-1R, IR雜交受體與胰島素結(jié)合主要引起絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 通路, 介導(dǎo)胰島素的促增殖作用, 能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[3-6]。多數(shù)腫瘤細(xì)胞過表達(dá)IR-A, 因此與普通細(xì)胞相比腫瘤細(xì)胞對高濃度的胰島素更加敏感, 對增殖的促進(jìn)作用也更強(qiáng)[7]。體內(nèi)胰島素缺乏會顯著降低癌細(xì)胞增殖速度, 減小腫瘤體積[8]。胰島素治療與乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌等腫瘤有關(guān)系, 但與每一種腫瘤的關(guān)系并不一致, 可能因?yàn)槟[瘤類型或者應(yīng)用胰島素種類的不同[9];胰島素類似物是為了提高胰島素療效而對胰島素進(jìn)行修飾, 改變其結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和藥代動力學(xué)的一類藥物。對胰島素分子的修飾可能會使得這類藥物對受體的選擇性和親和力改變從而改變下游信號通路, 對腫瘤的發(fā)生有不同作用。長效胰島素類似物甘精、地特胰島素在結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞中表現(xiàn)出較強(qiáng)的促增殖作用, 相比之下短效胰島素類似物賴脯胰島素和門冬胰島素對增殖的促進(jìn)作用要弱一些[5]。除地特胰島素外胰島素類似物處理的細(xì)胞處于G0/G1期顯著減少而G2/M期細(xì)胞上升, 說明大多數(shù)胰島素類似物能促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)行[5]。甘精胰島素對IGF-1R的親和力強(qiáng)于胰島素, 所以甘精胰島素對增值的促進(jìn)作用很強(qiáng), 而短效的門冬胰島素和賴脯胰島素的促增殖作用很弱[5]。總結(jié)以上研究, 胰島素類似物對于腫瘤的促進(jìn)作用主要是與IR-A和IGF-1R結(jié)合實(shí)現(xiàn)的, 在新型胰島素類似物的研究中, 應(yīng)該增加藥物與IR-B的親和力, 降低其與IR-A、IGF-1R的結(jié)合來避免對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的促進(jìn)作用。

    2 雙胍類藥物

    二甲雙胍是一種廣泛使用的口服降糖藥, 能提高機(jī)體對胰島素的敏感性, 促進(jìn)胰島素的作用從而降低血糖。二甲雙胍主要作用于線粒體, 能夠改變細(xì)胞能量代謝, 抑制線粒體氧化呼吸鏈, 使腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)生成減少、腺苷一磷酸(AMP)增加, 活化AMP依賴的蛋白激酶(AMPK), AMPK是能量傳感器, 協(xié)調(diào)代謝和生長的信號通路, 激活A(yù)MPK會促進(jìn)產(chǎn)生ATP的糖酵解途徑, 關(guān)閉需要消耗ATP的合成代謝通路, 抑制糖原形成[10]。二甲雙胍對腫瘤有抑制作用:抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移[11], 誘導(dǎo)AMPK活化, 抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白活化, 促進(jìn)p53, 干擾轉(zhuǎn)錄將癌細(xì)胞停留在G0/G1期從而減少癌細(xì)胞增殖, 抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成從而抑制了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[11-13]。二甲雙胍抑制線粒體氧化呼吸鏈能降低內(nèi)源活性氧的產(chǎn)生, 降低體細(xì)胞的氧化壓力, 保護(hù)細(xì)胞DNA免受活性氧帶來的損傷, 減少了基因突變可能導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生[14, 15]。二甲雙胍能降低血清胰島素水平, 其抗癌作用可能與改善胰島素抵抗相關(guān)[10]。二甲雙胍能選擇性作用于腫瘤干細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性[16], 對結(jié)直腸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞都有抑制作用[17]。苯乙雙胍是二甲雙胍的同類物, 具有相似的作用機(jī)制。由于它有較強(qiáng)的脂溶性, 促進(jìn)其透過線粒體膜, 更有效地阻斷氧化呼吸鏈, 因而苯乙雙胍降糖作用比二甲雙胍強(qiáng)50倍[18]。但苯乙雙胍容易引起乳酸酸中毒, 這種危及生命的不良反應(yīng)迫使該藥物在許多國家禁用[19]。將苯乙雙胍與草氨酸鹽聯(lián)用時(shí), 后者作為乳酸脫氫酶抑制劑可以阻斷丙酮酸堆積轉(zhuǎn)化生成乳酸, 避免了乳酸酸中毒, 減少了苯乙雙胍的不良反應(yīng)[20]。很多腫瘤細(xì)胞的乳酸含量高于普通細(xì)胞, 高乳酸會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移, 還能抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生, 二者聯(lián)用降低了乳酸含量, 對腫瘤的增殖、遷移有抑制作用[20]。雙胍類藥物能增加糖攝取, 加速糖酵解, 聯(lián)合草氨酸鹽時(shí)能大大降低ATP的產(chǎn)量, 可能是二者聯(lián)用殺傷腫瘤的一種機(jī)制[21]。

    3 噻唑烷二酮類藥物

    常用的噻唑烷二酮類藥物包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮等。這類藥物屬于過氧化物酶體增殖激活受體激動劑, 是胰島素增敏劑, 能夠提高機(jī)體對胰島素的敏感性從而降低血糖。噻唑烷二酮類藥物對脂肪細(xì)胞有雙重作用, 既能直接促進(jìn)脂肪組織吸收、存儲脂肪, 也能釋放脂聯(lián)素等脂肪因子調(diào)節(jié)胰島素抵抗[22]。很多腫瘤細(xì)胞都上調(diào)IGF-1受體介導(dǎo)的信號通路, 噻唑烷二酮類藥物能阻斷IGF-1受體的作用, 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[22]。但是噻唑烷二酮類藥物的抗癌作用在體內(nèi)外研究的結(jié)果有差異, 并且其抗癌效果與實(shí)驗(yàn)動物種屬和癌癥類型相關(guān), 在某些嚙齒動物中的研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物甚至有較強(qiáng)的促腫瘤作用[23]。羅格列酮對女性乳腺癌和生殖系統(tǒng)腫瘤沒有影響[24];吡格列酮能促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生[25], 引起了藥物監(jiān)管部門的重視, 使得在一段時(shí)間內(nèi)有些國家禁止臨床使用吡格列酮。但吡格列酮能顯著降低乳腺癌的發(fā)病率, 與子宮癌的發(fā)生無關(guān)[26]。由于噻唑烷二酮類藥物與腫瘤關(guān)系的復(fù)雜性, 使得在需要長期應(yīng)用此類藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[26]。

    4 磺酰脲類藥物

    常用的磺酰脲類藥物有甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特等, 這類藥物能促進(jìn)胰島素分泌, 降低血糖。胰島β細(xì)胞表面有磺酰脲類藥物受體和與之偶聯(lián)的鉀通道, 藥物結(jié)合后阻止鉀離子外流, 使膜去極化, 增加電壓依賴鈣通道活性, 胞內(nèi)鈣離子濃度增高觸發(fā)胞吐作用釋放胰島素。磺酰脲類藥物對腫瘤的影響沒有一致定論[27]。糖尿病合并乳腺癌的患者使用磺酰脲類降糖藥與二甲雙胍相比有更高的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和病死率[28]。可能原因?yàn)榛酋k孱惤堤撬幠艽龠M(jìn)胰島素分泌但不能改善胰島素抵抗, 升高的胰島素與乳腺癌細(xì)胞表面過表達(dá)的A型胰島素受體和IGF-1受體結(jié)合促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[28]。格列本脲是二代磺酰脲類藥物, 能抑制多藥耐藥蛋白, 防止藥物外排, 從而提高對抗癌藥物的敏感性, 增加了抗腫瘤藥的藥效, 從而抑制腫瘤[29];鉀離子通道在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)增加, 并對腫瘤的增殖有促進(jìn)作用, 格列本脲能抑制鉀通道開放, 限制鉀離子外流促進(jìn)細(xì)胞膜去極化, 損傷腫瘤細(xì)胞并使其凋亡[29];格列本脲還能將細(xì)胞阻滯在G0/G1期, 通過抑制細(xì)胞生長來發(fā)揮抗癌作用[29]。格列本脲抑制鉀通道會使線粒體中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶催化生成的活性氧增加, 活性氧會降低線粒體膜電位, 活化氨基末端激酶, 從而抑制抗凋亡激酶活性, 促進(jìn)線粒體細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子生成增加, 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[29];格列齊特對氧化應(yīng)激造成的DNA損傷有保護(hù)作用, 對細(xì)胞的核苷酸切除修復(fù)有促進(jìn)作用, 抑制基因突變[30];格列吡嗪還能通過抑制新生血管形成抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[29]。

    5 α-葡萄糖苷酶抑制劑

    常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖等。這類藥物與α-葡萄糖苷酶競爭, 抑制寡糖分解為單糖, 減少小腸中糊精、淀粉、雙糖的吸收, 控制餐后血糖的升高。阿卡波糖能刺激L細(xì)胞, 增加GLP-1分泌從而發(fā)揮降血糖作用[31]。服用阿卡波糖的糖尿病患者患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低27%[32]。阿卡波糖競爭各種糖苷酶導(dǎo)致的糖吸收不良的狀態(tài)降低了排泄物中膽汁酸和中性固醇類的含量, 這兩種化合物在腸道中可能會轉(zhuǎn)化為致癌物引發(fā)結(jié)直腸癌, 所以阿卡波糖能抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生[33]。阿卡波糖還能增加2型糖尿病患者腸道雙歧桿菌含量, 有助于減少腸道炎癥反應(yīng), 抑制消化道腫瘤[34]。但是另一項(xiàng)研究[35]卻沒有發(fā)現(xiàn)阿卡波糖的使用與消化道腫瘤之間的相關(guān)性。

    6 SGLT2抑制劑

    SGLT2抑制劑類藥物主要包括卡格列凈、達(dá)格列凈、依帕列凈等。它們特異性抑制SGLT2[36], 阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn), 抑制葡萄糖在腎臟近端小管的重吸收, 促進(jìn)葡萄糖排泄從而降低血糖。由于SGLT2在很多腫瘤細(xì)胞中有表達(dá), 發(fā)現(xiàn)抑制SGLT2也能抑制腫瘤的發(fā)展[36]??ǜ窳袃裟芟抡{(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1、2, 抑制細(xì)胞周期的繼續(xù)[36];還能活化caspase3, 凋亡通路的酶促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡;卡格列凈還能抑制誘導(dǎo)血管生成因子白細(xì)胞介素-8(IL-8)、血管生成素等物質(zhì)的生成, 阻止腫瘤組織新生血管的形成[36];還能降低胞內(nèi)ATP的產(chǎn)生, 降低腫瘤細(xì)胞的增殖速率[36];有抗肝癌細(xì)胞增殖和抑制肝癌新生血管形成的作用[36];對胃癌有一定抑制作用[37]??ǜ窳袃簟⑦_(dá)格列凈、依帕列凈都不會促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[37]。

    7 胰高血糖素樣肽受體(GLP-1R)激動劑

    GLP-1是回腸、結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的一種多肽, GLP-1能在餐后快速促進(jìn)胰島素分泌, 抑制胰高血糖素的分泌, 發(fā)揮血糖依賴性降血糖作用, 抑制胃排空, 降低食欲及食物攝取[38]。但是GLP-1很容易被DPP-4降解, 半衰期僅為2 min, 對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾得到的GLP-1受體激動劑類藥物半衰期明顯延長[39], 這類藥物作用強(qiáng)、不會引起低血糖反應(yīng), 但由于安全的不確定性尤其是與腫瘤和胰腺炎關(guān)系等問題限制了這類藥物的推廣[40]。隨著GLP-1受體激動劑在臨床應(yīng)用的增加, 越來越多人關(guān)注這類藥物對腫瘤的作用。常用的GLP-1受體激動劑類藥物包括艾塞那肽、杜拉魯肽等。艾塞那肽能抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展;作用于GLP-1受體, 上調(diào)腺苷-3', 5'-環(huán)化一磷酸(cAMP)和cAMP依賴蛋白激酶(PKA), 導(dǎo)致表皮生長因子受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3的失活, 最終導(dǎo)致包括原癌基因, 細(xì)胞周期蛋白依賴激酶1, B淋巴細(xì)胞瘤-2等多種基因的下調(diào)而發(fā)揮對腫瘤的抑制作用[41]。艾塞那肽通過與GLP-1受體結(jié)合抑制NF-κB信號通路抑制乳腺癌的發(fā)展[42];通過抑制MAPK信號通路抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖[43]。但是GLP-1受體激動劑有抗β細(xì)胞凋亡作用, 會促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展[44], 嚙齒動物中發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑長期作用于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞能促進(jìn)鈣素分泌, 促進(jìn)濾泡旁細(xì)胞增殖, 進(jìn)而引發(fā)腫瘤[39]。

    8 DPP-4抑制劑

    DPP-4是一種非選擇性酶, 作用底物很多, 包括胃腸道激素、細(xì)胞因子和趨化因子等, DPP-4抑制劑能抑制體內(nèi)70%~90% DPP-4的活性[45], 抑制內(nèi)源GLP-1降解, 升高GLP-1濃度, 起到降血糖作用, 不存在惡心、體重增加、低血糖等不良反應(yīng)[40]。這類藥物對腫瘤的作用仍在探索中。DPP-4抑制劑的應(yīng)用與胰腺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等有關(guān), 在這些惡性腫瘤中, 低水平的DPP-4抑制劑能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[45], 其的免疫調(diào)節(jié)作用可能是其引起上述腫瘤發(fā)生的原因[46]。DPP-4抑制劑能降低乳腺癌的發(fā)病率[46]。根據(jù)目前的研究, 沒有足夠的證據(jù)說明DPP-4抑制劑是否與腫瘤發(fā)病率增加相關(guān)。

    9 討論

    綜上所述, 胰島素能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、SGLT-2抑制劑類、GLP-1受體激動劑和DPP-4受體抑制劑類降糖藥一定程度上均能抑制腫瘤的增殖;而噻唑烷二酮類和磺酰脲類對腫瘤的作用不太明確。降糖藥與腫瘤的關(guān)系十分復(fù)雜, 各種藥物的抗癌效果還與劑量、應(yīng)用時(shí)間等因素密切相關(guān), 例如磺酰脲類藥物能抑制腫瘤增殖, 但所需的濃度遠(yuǎn)高于降糖時(shí)濃度, 因此可能會帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對于糖尿病患者的藥物治療應(yīng)該綜合考慮到各種因素, 充分了解各類藥物能帶來的各種反應(yīng), 這對于新藥開發(fā)有指導(dǎo)意義, 增強(qiáng)降糖藥的治療作用, 降低不良反應(yīng), 開發(fā)出療效好不良反應(yīng)小的糖尿病治療藥物。

    參考文獻(xiàn)

    [1] Ryu TY, Park J, Scherer PE. Hyperglycemia as a risk factor for cancer progression. Diabetes Metab J, 2014, 38(5):330-336.

    [2] Johnson JA, Carstensen B, Witte D, et al. Diabetes and cancer (1): evaluating the temporal relationship between type 2 diabetes and cancer incidence. Diabetologia, 2012, 55(6):1607-1618.

    [3] Osborne CK, Bolan G, Monaco ME, et al. Hormone responsive human breast cancer in long-term tissue culture: effect of insulin. Proc Natl Acad Sci USA, 1976, 73(12):4536-4540.

    [4] Vigneri R, Goldfine ID, Frittitta L. Insulin, insulin receptors, and cancer. J Endocrinol Invest, 2016, 39(12):1365-1376.

    [5] Aizen D, Sarfstein R, Bruchim I, et al. Proliferative and signaling activities of insulin analogues in endometrial cancer cells. Mol Cell Endocrinol, 2015(406):27-39.

    [6] De Meyts P, Whittaker J. Structural biology of insulin and IGF1 receptors: implications for drug design. Nat Rev Drug Discov, 2002, 1(10):769-783.

    [7] Sciacca L, Vella V, Frittitta L, et al. Long-acting insulin analogs and cancer. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2018, 28(5):436-443.

    [8] Heuson JC, Legros N. Influence of Insulin Deprivation on Growth of the 7, 12-Dimethylbenz (a) anthracene-induced Mammary Carcinoma in Rats Subjected to Alloxan Diabetes and Food Restriction. Cancer Res, 1972, 32(2):226-232.

    [9] Karlstad O, Starup-Linde J, Vestergaard P, et al. Use of insulin and insulin analogs and risk of cancer - systematic review and meta-analysis of observational studies. Curr Drug Saf, 2013, 8(5):338-348.

    [10] Pernicova I, Korbonits M. Metformin-mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol, 2014, 10(3):143-156.

    [11] Mogavero A, Maiorana MV, Zanutto S, et al. Metformin transiently inhibits colorectal cancer cell proliferation as a result of either AMPK activation or increased ROS production. Sci Rep, 2017, 7(1):15992.

    [12] Suh S, Kim KW. Diabetes and cancer: is diabetes causally related to cancer? Diabetes Metab J, 2011, 35(3):193-198.

    [13] Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK, et al. Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth. Cancer Res, 2007, 67(14):6745-6752.

    [14] Algire C, Moiseeva O, Deschenes-Simard X, et al. Metformin reduces endogenous reactive oxygen species and associated DNA damage. Cancer Prev Res (Phila), 2012, 5(4):536-543.

    [15] Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reduce tumorigenesis. Elife, 2014(3):e02242.

    [16] Song CW, Lee H, Dings RP, et al. Metformin kills and radiosensitizes cancer cells and preferentially kills cancer stem cells. Sci Rep, 2012(2):362.

    [17] Algire C, Amrein L, Zakikhani M, et al. Metformin blocks the stimulative effect of a high-energy diet on colon carcinoma growth in vivo and is associated with reduced expression of fatty acid synthase. Endocr Relat Cancer, 2010, 17(2):351-360.

    [18] Sch?fer G. Biguanides. A review of history, pharmacodynamics and therapy. Diabete Metab, 1983, 9(2):148-163.

    [19] Rosand J, Friedberg JW, Yang JM. Fatal Phenformin-Associated Lactic Acidosis. Ann Intern Med, 1997, 127(2):170.

    [20] Quennet V, Yaromina A, Zips D, et al. Tumor lactate content predicts for response to fractionated irradiation of human squamous cell carcinomas in nude mice. Radiother Oncol, 2006, 81(2):130-135.

    [21] Miskimins WK, Ahn HJ, Kim JY, et al. Synergistic anti-cancer effect of phenformin and oxamate. PLoS One, 2014, 9(1):e85576.

    [22] Mughal A, Kumar D, Vikram A. Effects of Thiazolidinediones on metabolism and cancer: Relative influence of PPARgamma and IGF-1 signaling. Eur J Pharmacol, 2015(768):217-225.

    [23] Liao S, Li J, Wei W, et al. Association between Diabetes Mellitus and Breast Cancer Risk. Asian Pac J Cancer Prev, 2011, 12(4):1061-1065.

    [24] Joung KH, Jeong JW, Ku BJ. The association between type

    2 diabetes mellitus and women cancer: the epidemiological evidences and putative mechanisms. Biomed Res Int, 2015(2015):920618.

    [25] Lewis JD, Ferrara A, Peng T, et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care, 2011, 34(4):916-922.

    [26] Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Thiazolidinediones and cancer: results of a meta-analysis of randomized clinical trials. Acta Diabetol, 2014, 51(1):91-101.

    [27] Schrijnders D, de Bock GH, Houweling ST, et al. Within-class differences in cancer risk for sulfonylurea treatments in patients with type 2 diabetes (ZODIAC-55) - a study protocol. BMC Cancer, 2017, 17(1):444.

    [28] Chen L, Chubak J, Boudreau DM, et al. Diabetes Treatments and Risks of Adverse Breast Cancer Outcomes among Early-Stage Breast Cancer Patients: A SEER-Medicare Analysis. Cancer Res, 2017, 77(21):6033-6041.

    [29] Gao R, Yang T, Xu W. Enemies or weapons in hands: investigational anti-diabetic drug glibenclamide and cancer risk. Expert Opin Investig Drugs, 2017, 26(7):853-864.

    [30] Sliwinska A, Rogalska A, Szwed M, et al. Gliclazide may have an antiapoptotic effect related to its antioxidant properties in human normal and cancer cells. Mol Biol Rep, 2012, 39(5):5253-5267.

    [31] Yang W, Liu J, Shan Z, et al. Acarbose compared with metformin as initial therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: an open-label, non-inferiority randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(1):46-55.

    [32] Tseng YH, Tsan YT, Chan WC, et al. Use of an a-Glucosidase Inhibitor and the Risk of Colorectal Cancer in Patients With Diabetes: A Nationwide, Population-BasedCohort Study. Diabetes Care, 2015, 38(11):2068-2074.

    [33] Bartram HP, Scheppach W, Heid C, et al. Effect of starch malabsorption on fecal bile acids and neutral sterols in humans: possible implications for colonic carcinogenesis.cancer research, 1991, 51(16):4238-4242.

    [34] Su B, Liu H, Li J, et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes, 2015, 7(5):729-739.

    [35] Valent F. Diabetes mellitus and cancer of the digestive organs: An Italian population-based cohort study. J Diabetes Complications, 2015, 29(8):1056-1061.

    [36] Kaji K, Nishimura N, Seki K, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor canagliflozin attenuates liver cancer cell growth and angiogenic activity by inhibiting glucose uptake. Int J Cancer, 2018, 142(8):1712-1722.

    [37] Tang H, Dai Q, Shi W, et al. SGLT2 inhibitors and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetologia, 2017, 60(10):1862-1872.

    [38] Sandoval DA, Alessio DA. Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP-1 in health and disease. Physiol Rev, 2015, 95(2):513-548.

    [39] Shaefer CF, Kushner P, Aguilar R. Users guide to mechanism of action and clinical use of GLP-1 receptor agonists. Postgrad Med, 2015, 127(8):818-826.

    [40] Htoo PT, Buse JB, Gokhale M, et al. Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on colorectal cancer incidence and its precursors. Eur J Clin Pharmacol, 2016, 72(8):1013-1023.

    [41] Zhou M, Mok MT, Sun H, et al. The anti-diabetic drug exenatide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, counteracts hepatocarcinogenesis through cAMP-PKA-EGFR-STAT3 axis. Oncogene, 2017, 36(29):4135-4149.

    [42] Iwaya C, Nomiyama T, Komatsu S, et al. Exendin-4, a Glucagonlike Peptide-1 Receptor Agonist, Attenuates Breast Cancer Growth by Inhibiting NF-kappaB Activation. Endocrinology, 2017, 158(12):4218-4232.

    [43] Nomiyama T, Kawanami T, Irie S, et al. Exendin-4, a GLP-1 receptor agonist, attenuates prostate cancer growth. Diabetes, 2014, 63(11):3891-3905.

    [44] Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab, 2006, 3(3):153-165.

    [45] Capuano A, Sportiello L, Maiorino MI, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy--focus on alogliptin. Drug Des Devel Ther, 2013(7):989-1001.

    [46] Overbeek JA, Bakker M, van der Heijden AAWA, et al. Risk of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors on site-specific cancer: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev, 2018, 34(5):e3004.

    [收稿日期:2020-01-17]

    作者單位:100032 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所, 新藥作用機(jī)制研究與藥效評價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

    猜你喜歡
    糖尿病腫瘤
    糖尿病知識問答
    中老年保健(2022年5期)2022-08-24 02:35:42
    糖尿病知識問答
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:56
    糖尿病知識問答
    中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:07:20
    糖尿病知識問答
    中老年保健(2021年9期)2021-08-24 03:51:04
    糖尿病知識問答
    中老年保健(2021年7期)2021-08-22 07:42:16
    與腫瘤“和平相處”——帶瘤生存
    中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:08:06
    糖尿病知識問答
    ceRNA與腫瘤
    床旁無導(dǎo)航穿刺確診巨大上縱隔腫瘤1例
    腫瘤標(biāo)志物在消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷中的應(yīng)用
    久热爱精品视频在线9| 嫩草影视91久久| 国产又爽黄色视频| 嫩草影院精品99| 波多野结衣一区麻豆| 身体一侧抽搐| 黄色女人牲交| 免费看十八禁软件| 制服人妻中文乱码| 国产免费男女视频| 亚洲美女黄片视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 日韩欧美在线二视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 动漫黄色视频在线观看| 丁香欧美五月| 男女下面插进去视频免费观看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 又黄又粗又硬又大视频| 99re在线观看精品视频| 天天添夜夜摸| 欧美黄色淫秽网站| 热99国产精品久久久久久7| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产黄a三级三级三级人| 大香蕉久久成人网| 亚洲情色 制服丝袜| 99精品在免费线老司机午夜| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 在线天堂中文资源库| 两性夫妻黄色片| 在线播放国产精品三级| 久久精品91蜜桃| 精品国产美女av久久久久小说| 69av精品久久久久久| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一区二区三区国产精品乱码| 午夜影院日韩av| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 欧美日本中文国产一区发布| 操出白浆在线播放| 一区二区三区国产精品乱码| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 99香蕉大伊视频| 人人澡人人妻人| 亚洲中文字幕日韩| 长腿黑丝高跟| x7x7x7水蜜桃| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲欧美精品综合久久99| 老司机深夜福利视频在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 满18在线观看网站| 国产高清videossex| 在线观看66精品国产| 日韩精品免费视频一区二区三区| 欧美在线一区亚洲| 久久影院123| 在线观看66精品国产| 少妇被粗大的猛进出69影院| 午夜精品在线福利| 亚洲国产欧美网| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 性色av乱码一区二区三区2| 国产区一区二久久| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 欧美av亚洲av综合av国产av| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产精品一区二区免费欧美| 国产99白浆流出| 深夜精品福利| 亚洲人成伊人成综合网2020| 757午夜福利合集在线观看| 国产又爽黄色视频| 超色免费av| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久香蕉国产精品| 国产单亲对白刺激| 成年版毛片免费区| 免费在线观看完整版高清| 国产色视频综合| 91老司机精品| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产精品av久久久久免费| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 欧美黑人精品巨大| 99在线视频只有这里精品首页| 怎么达到女性高潮| 亚洲少妇的诱惑av| 夜夜爽天天搞| 脱女人内裤的视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 免费观看人在逋| 精品日产1卡2卡| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 精品久久久久久电影网| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲成人免费av在线播放| 精品免费久久久久久久清纯| 成人影院久久| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久久热在线av| 亚洲少妇的诱惑av| 色精品久久人妻99蜜桃| 看片在线看免费视频| 乱人伦中国视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 免费av中文字幕在线| 久久香蕉精品热| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 热99re8久久精品国产| 国产熟女xx| 国产成人系列免费观看| www.www免费av| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲人成电影观看| 国产熟女xx| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲五月天丁香| 制服人妻中文乱码| 最好的美女福利视频网| 久久精品成人免费网站| 啦啦啦在线免费观看视频4| 国产精品影院久久| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美最黄视频在线播放免费 | 香蕉国产在线看| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲国产看品久久| 天天影视国产精品| 国产av又大| 精品高清国产在线一区| 两个人免费观看高清视频| 一区二区三区精品91| 怎么达到女性高潮| 一级a爱片免费观看的视频| 久久亚洲真实| 成人精品一区二区免费| 国产高清激情床上av| 午夜精品在线福利| 欧美性长视频在线观看| 丰满的人妻完整版| aaaaa片日本免费| 女性被躁到高潮视频| 亚洲视频免费观看视频| 精品久久久久久电影网| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产成人精品在线电影| 国产精品永久免费网站| 99久久人妻综合| 亚洲国产精品一区二区三区在线| av国产精品久久久久影院| 男女午夜视频在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 免费在线观看黄色视频的| 国产伦一二天堂av在线观看| 深夜精品福利| 国产亚洲欧美98| 97人妻天天添夜夜摸| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 女人精品久久久久毛片| 精品国产亚洲在线| 黄频高清免费视频| 可以在线观看毛片的网站| 久久人人精品亚洲av| 电影成人av| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 美女午夜性视频免费| 久久性视频一级片| 老司机亚洲免费影院| 国产91精品成人一区二区三区| 精品熟女少妇八av免费久了| 免费日韩欧美在线观看| 国产精品九九99| 精品欧美一区二区三区在线| 超碰97精品在线观看| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲男人的天堂狠狠| 超碰97精品在线观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 夫妻午夜视频| 99国产极品粉嫩在线观看| av超薄肉色丝袜交足视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| av欧美777| 99在线视频只有这里精品首页| 无限看片的www在线观看| 一进一出好大好爽视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 激情在线观看视频在线高清| 午夜福利免费观看在线| xxx96com| 国产高清激情床上av| 日韩有码中文字幕| 一边摸一边做爽爽视频免费| 狠狠狠狠99中文字幕| 黄色a级毛片大全视频| 午夜影院日韩av| 午夜免费激情av| 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美黑人欧美精品刺激| 精品久久久久久成人av| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 18禁美女被吸乳视频| xxx96com| 午夜福利一区二区在线看| 99久久国产精品久久久| 丰满饥渴人妻一区二区三| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产xxxxx性猛交| 欧美日韩视频精品一区| av免费在线观看网站| 视频区欧美日本亚洲| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 村上凉子中文字幕在线| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 精品福利观看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 9色porny在线观看| 国产亚洲精品第一综合不卡| 久99久视频精品免费| 亚洲一区中文字幕在线| 叶爱在线成人免费视频播放| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 一级片免费观看大全| 亚洲精品av麻豆狂野| avwww免费| 99久久国产精品久久久| 色哟哟哟哟哟哟| 久久99一区二区三区| 国产激情欧美一区二区| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品综合久久久久久久免费 | 波多野结衣一区麻豆| a级毛片黄视频| 久久久久久大精品| 日韩大尺度精品在线看网址 | 母亲3免费完整高清在线观看| 久久 成人 亚洲| 另类亚洲欧美激情| 美女扒开内裤让男人捅视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 午夜精品在线福利| 亚洲欧美激情在线| 狠狠狠狠99中文字幕| 真人做人爱边吃奶动态| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产片内射在线| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产麻豆69| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 一夜夜www| 欧美最黄视频在线播放免费 | 精品久久蜜臀av无| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 波多野结衣一区麻豆| av免费在线观看网站| 香蕉丝袜av| 看免费av毛片| 国产精品二区激情视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| avwww免费| e午夜精品久久久久久久| 不卡一级毛片| 亚洲人成电影观看| 9热在线视频观看99| 极品教师在线免费播放| 热re99久久国产66热| 88av欧美| 制服人妻中文乱码| 一进一出好大好爽视频| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲人成伊人成综合网2020| 好男人电影高清在线观看| 91国产中文字幕| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 大型av网站在线播放| 黑人操中国人逼视频| 日本黄色日本黄色录像| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 黄片小视频在线播放| 精品日产1卡2卡| 午夜免费成人在线视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 精品国产亚洲在线| 久久精品亚洲av国产电影网| 中文亚洲av片在线观看爽| 黄频高清免费视频| 欧美乱色亚洲激情| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 丝袜美足系列| 国产精品九九99| 9色porny在线观看| 午夜福利,免费看| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲第一av免费看| 欧美一级毛片孕妇| 美女大奶头视频| 国产麻豆69| 日韩免费av在线播放| 一区二区三区精品91| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 91在线观看av| 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美最黄视频在线播放免费 | 欧美中文综合在线视频| 在线观看一区二区三区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 一a级毛片在线观看| 久久久国产成人精品二区 | 美女扒开内裤让男人捅视频| 午夜福利欧美成人| 欧美一级毛片孕妇| 精品国产一区二区三区四区第35| 欧美中文日本在线观看视频| 午夜视频精品福利| 亚洲黑人精品在线| 中文字幕精品免费在线观看视频| 淫秽高清视频在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 韩国精品一区二区三区| 亚洲人成伊人成综合网2020| av中文乱码字幕在线| 国产国语露脸激情在线看| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲五月婷婷丁香| 999久久久精品免费观看国产| 视频在线观看一区二区三区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品免费视频内射| a级毛片在线看网站| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久中文字幕一级| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲九九香蕉| 一本综合久久免费| 久久人妻熟女aⅴ| 91九色精品人成在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 日日夜夜操网爽| 一二三四社区在线视频社区8| 最近最新中文字幕大全电影3 | 亚洲中文字幕日韩| 国产色视频综合| 精品国产亚洲在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 性少妇av在线| 国产精品久久久av美女十八| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产亚洲欧美精品永久| 午夜a级毛片| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产人伦9x9x在线观看| 亚洲男人天堂网一区| 人人澡人人妻人| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 十八禁网站免费在线| 怎么达到女性高潮| videosex国产| 美国免费a级毛片| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 成人亚洲精品av一区二区 | 淫妇啪啪啪对白视频| 88av欧美| 丁香六月欧美| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲av成人一区二区三| 日韩欧美免费精品| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 99国产精品一区二区三区| а√天堂www在线а√下载| 女性被躁到高潮视频| 男女下面插进去视频免费观看| 欧美激情久久久久久爽电影 | 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产91精品成人一区二区三区| 精品国产一区二区久久| 免费看a级黄色片| 最新在线观看一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 成人三级做爰电影| 欧美午夜高清在线| 亚洲在线自拍视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲性夜色夜夜综合| 咕卡用的链子| 久久精品国产亚洲av高清一级| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲中文av在线| 免费在线观看亚洲国产| 国产真人三级小视频在线观看| www.精华液| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| av网站在线播放免费| 日本 av在线| 高清在线国产一区| 一二三四社区在线视频社区8| 黄色毛片三级朝国网站| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美不卡视频在线免费观看 | 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品人妻1区二区| 中文字幕色久视频| 另类亚洲欧美激情| 看免费av毛片| 极品教师在线免费播放| 手机成人av网站| 日韩大码丰满熟妇| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 精品国产一区二区久久| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 校园春色视频在线观看| 1024香蕉在线观看| 久久 成人 亚洲| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 免费日韩欧美在线观看| a在线观看视频网站| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲人成伊人成综合网2020| 男人舔女人下体高潮全视频| 91大片在线观看| 在线天堂中文资源库| netflix在线观看网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 欧美日韩精品网址| 两性夫妻黄色片| 自线自在国产av| 成人国语在线视频| 久热这里只有精品99| 亚洲情色 制服丝袜| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产成+人综合+亚洲专区| 欧美成人性av电影在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 国产成人精品无人区| 九色亚洲精品在线播放| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 乱人伦中国视频| 成熟少妇高潮喷水视频| av欧美777| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 大型黄色视频在线免费观看| 人妻久久中文字幕网| 日本欧美视频一区| 久久热在线av| 天天添夜夜摸| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 欧美精品一区二区免费开放| 久久久久亚洲av毛片大全| 色综合欧美亚洲国产小说| 午夜免费观看网址| 中文字幕高清在线视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 在线观看免费高清a一片| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产成人精品在线电影| 日韩国内少妇激情av| 这个男人来自地球电影免费观看| 好男人电影高清在线观看| 校园春色视频在线观看| 国产成年人精品一区二区 | 一个人观看的视频www高清免费观看 | 国产成人欧美在线观看| 一进一出好大好爽视频| 99国产精品99久久久久| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲国产欧美日韩在线播放| www国产在线视频色| 午夜免费观看网址| 色综合婷婷激情| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲成人久久性| 在线av久久热| 国产精品久久久人人做人人爽| 黄色怎么调成土黄色| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美成人午夜精品| 99久久国产精品久久久| 在线观看免费视频网站a站| 国产成人av激情在线播放| 99国产综合亚洲精品| av电影中文网址| 性色av乱码一区二区三区2| 老司机亚洲免费影院| 夜夜爽天天搞| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 动漫黄色视频在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲人成电影免费在线| 国产三级在线视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 午夜福利欧美成人| 欧美大码av| 久久精品国产清高在天天线| 丰满迷人的少妇在线观看| 十八禁网站免费在线| 丝袜美足系列| 免费观看人在逋| 精品福利观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久精品成人免费网站| 亚洲精品国产区一区二| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 91成人精品电影| 久久久国产成人精品二区 | 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 免费少妇av软件| 伦理电影免费视频| 久久精品影院6| 中文字幕高清在线视频| 精品免费久久久久久久清纯| 97人妻天天添夜夜摸| 两性夫妻黄色片| 波多野结衣高清无吗| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 色播在线永久视频| 91成年电影在线观看| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 99香蕉大伊视频| 神马国产精品三级电影在线观看 | 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产成人精品在线电影| 欧美人与性动交α欧美软件| 老鸭窝网址在线观看| 欧美日韩黄片免| 免费在线观看黄色视频的| 最好的美女福利视频网| 欧美一级毛片孕妇| 婷婷六月久久综合丁香| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| svipshipincom国产片| 亚洲男人天堂网一区| 国产激情欧美一区二区| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 夜夜爽天天搞| 夜夜看夜夜爽夜夜摸 | 欧美 亚洲 国产 日韩一| 最近最新免费中文字幕在线| 久热爱精品视频在线9| 一区在线观看完整版| 成人国产一区最新在线观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲国产精品sss在线观看 | 动漫黄色视频在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 自线自在国产av| 久久久国产成人精品二区 | 婷婷丁香在线五月| 一a级毛片在线观看| 91大片在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲专区字幕在线| 夜夜爽天天搞| 精品福利观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 日本三级黄在线观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 日本免费一区二区三区高清不卡 | tocl精华| 自线自在国产av| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 99riav亚洲国产免费| 神马国产精品三级电影在线观看 | 欧美精品亚洲一区二区| 香蕉国产在线看| 久久国产乱子伦精品免费另类| 黄色丝袜av网址大全| 国产黄a三级三级三级人| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲九九香蕉| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产亚洲精品一区二区www| 欧美成人性av电影在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 99久久综合精品五月天人人| 男女床上黄色一级片免费看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 黄片大片在线免费观看| 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产精品秋霞免费鲁丝片| 搡老岳熟女国产| 精品第一国产精品| 美女高潮到喷水免费观看| 欧美日韩瑟瑟在线播放|