核因子κB與過氧化物酶體增殖物激活受體γ在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

董建斌 李金田 張毅

[摘要]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性、進(jìn)行性、侵襲性、系統(tǒng)性、炎癥性以累及周圍關(guān)節(jié)為主的自身免疫病，特點(diǎn)是發(fā)病率高、致殘率高。目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)是其發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。在疾病過程中，炎癥參與疾病每個(gè)階段，導(dǎo)致血管異生進(jìn)而血管翳增生、骨侵蝕和軟骨破壞。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）和核因子κB（NF-κB）抗炎、促炎機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ可通過抑制NF-κB途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的凋亡及NF-κB和PPAR-γ密切的關(guān)系為RA的研究提供了新的方向。本文針對PPAR-γ和NF-κB的情況作一綜述。

[關(guān)鍵詞]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;過氧化物酶體增殖物激活受體γ;核因子κB;炎癥

[中圖分類號] R259.932.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）4（a）-0024-04

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic， progressive， invasive， systematic and inflammatory autoimmune disease which mainly involves the surrounding joints. It is characterized by high incidence and high disability rate. At present， it is considered that inflammatory reaction is the core link of its pathogenesis. In the course of the disease， inflammation participates in every stage of the disease， leading to heterophysis and pannus proliferation， bone erosion and cartilage destruction. The discovery of anti-inflammatory and pro-inflammatory mechanisms of peroxisome proliferator-activated receptor-γ （PPAR-γ） and nuclear factor-κB （NF-κB）， the pathway that PPAR-γ can induce apoptosis of macrophages by inhibiting NF-κB， and the close relationship between NF-κB and PPAR-γ provides a new direction for the study of RA. In this paper， the situation of PPAR-γ and NF-κB is reviewed.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Peroxisome proliferator-activated receptor-γ; Nuclear factor-κB; Inflammation

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的慢性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為特征的自身免疫性疾病，特點(diǎn)是累及周圍關(guān)節(jié)軟骨和滑膜，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜增殖、水腫、血管翳的異常增生，軟骨及骨組織的侵蝕和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞等[1-2]，具有侵襲性、對稱性和高致殘性。干預(yù)不及時(shí)，最終會導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。全球發(fā)病率為0.5%～1.0%[1]，在國內(nèi)，RA的發(fā)病分布廣、年齡跨度大，據(jù)中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會統(tǒng)計(jì)，在2018年，國內(nèi)RA的發(fā)病率達(dá)到0.34%～0.36%，約500萬人，10年以來RA發(fā)病率呈逐年上升趨勢，RA成為國內(nèi)殘疾患者的重要病因[1-2]。其病因、發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，給治療帶來了一定困難，早期診斷、早期治療至關(guān)重要，且預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RA的模式已經(jīng)從非甾體抗炎藥逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦纳婆R床癥狀的抗風(fēng)濕藥、生物制劑以及各種生物仿制藥，如甲氨蝶呤、英夫利昔、糖皮質(zhì)激素以及針灸和中藥，然而大多生物制劑的使用多會引起免疫抑制，從而增加傳染病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。目前，新方法著眼于抑制炎癥，延緩病情進(jìn)展，達(dá)到臨床緩解，進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量。近些年，隨著對核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激活的促炎作用和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）激活的抗炎作用研究的不斷深入，越來越多的研究者對于NF-κB、PPAR-γ與RA發(fā)病機(jī)制的密切關(guān)系引起了重視，以期為RA臨床早期防治和延緩病情提供理論依據(jù)。以NF-κB和PPAR-γ作為研究出發(fā)點(diǎn)，進(jìn)一步推動RA發(fā)病機(jī)制的研究步伐，成為現(xiàn)階段研究的一個(gè)熱點(diǎn)。本文針對PPAR-γ和NF-κB的情況作一綜述。

1 RA與炎癥的關(guān)系

促炎細(xì)胞因子促進(jìn)自身免疫性炎癥和組織損傷，而抗炎細(xì)胞因子幫助解決炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)[4]。通過對RA的病理機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）和白介素-17（IL-17）在該疾病的發(fā)病過程中扮演著重要角色，是造成滑膜組織慢性炎癥、關(guān)節(jié)功能障礙和關(guān)節(jié)組織損傷的重要因素。①TNF-α作用于巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬作用以及產(chǎn)生其他促炎細(xì)胞因子和前列腺素E2（PGE2）[7]。它也作為一個(gè)中性粒細(xì)胞化學(xué)引誘物，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子表達(dá)，促進(jìn)跨內(nèi)皮中性粒細(xì)胞遷移。另外TNF-α作用于成纖維樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS）誘導(dǎo)其增殖和形成血管翳，同時(shí)上調(diào)膠原酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），參與軟骨損傷[8]。②IFN-γ主要來源于自然殺傷（NK）細(xì)胞、Th1細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、NKT細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞1（ILC1）等[9]。通過內(nèi)皮細(xì)胞層的傳輸，IFN-γ能提高白細(xì)胞聚集的趨化因子表達(dá)，激活巨噬細(xì)胞和FLS，進(jìn)而增強(qiáng)抗原表達(dá)，促使Th1分化，導(dǎo)致炎癥。③IL-17在RA患者[10-11]和動物模型[12]致病過程發(fā)揮重要作用，Th17細(xì)胞是自身免疫性關(guān)節(jié)炎IL-17的來源之一。IL-17誘導(dǎo)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和其他細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)，新生血管和破骨細(xì)胞MMPs導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷[13]。

RA關(guān)節(jié)滑膜是炎癥最易侵襲的位點(diǎn)，進(jìn)而引起血管翳增殖、骨侵蝕與軟骨破壞[14]。血管異生是血管翳發(fā)生的重要條件，滑膜細(xì)胞呈增生性肥厚，此過程伴隨著缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的轉(zhuǎn)錄，滑膜內(nèi)膜下層血管密度增加，使得炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-17）從血液到滑膜，分泌MMPs和激活NF-κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）/NF-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）通路誘導(dǎo)骨和軟骨損傷[14]?？偟膩碚f，這些細(xì)胞因子促進(jìn)關(guān)節(jié)白細(xì)胞生成，引發(fā)慢性炎癥，誘發(fā)滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致血管異生、血管翳形成以及引發(fā)軟骨和骨骼的退化[4，7]。

2 NF-κB在RA發(fā)病過程中的作用

Sen等[15]在1986年首次提出了“核因子-κB（NF-κB）”的概念，是從B細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)的一種能與免疫球蛋白K輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列（GGGACTlyl，CC）特異結(jié)合的核蛋白。它是體內(nèi)各組織細(xì)胞中普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在并參與細(xì)胞內(nèi)信號傳遞，調(diào)控眾多炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的基因表達(dá)，具有很強(qiáng)的促炎癥作用。NF-κB/Rel家族[16]p50、p52、p65、Rel B及c-Rel以同源或異源二聚體形式存在，構(gòu)成NF-κB活性分子。NF-κB主要以p50/p65異二聚體與其抑制蛋白IκB結(jié)合形成三聚復(fù)合體。在平靜細(xì)胞中形成無活性的復(fù)合體，在細(xì)胞胞漿內(nèi)p65亞基與IκB蛋白結(jié)合，當(dāng)細(xì)胞受到外界信號刺激時(shí)，誘導(dǎo)激活I(lǐng)κB激酶（IKKS），降解IκB，Rel蛋白核易位信號暴露，IκB被激活并快速易位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)啟動基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)（如TNF-α、IL-17等）多種蛋白質(zhì)表達(dá)，從而參與調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的生理、病理反應(yīng)[17]。

越來越多的證據(jù)表明，NF-κB通路在RA病程發(fā)展中發(fā)揮重要作用。相比于正常人，RA滑膜襯里層中NF-κB信號高度活化，受到活化的NF-κB通路可以促進(jìn)FLS增殖、T細(xì)胞免疫應(yīng)答、破骨細(xì)胞的分化、誘發(fā)各種炎癥因子分泌，釋放細(xì)胞存活信號[18-19]。因此當(dāng)阻斷NF-κB信號通路可以抑制RA炎癥因子和效應(yīng)因子的分泌。

①NF-κB信號通路在介導(dǎo)RA-FLS增殖起到重要作用。在白介素-1β（IL-1β）的誘導(dǎo)下，NF-κB表達(dá)量提高。在RA發(fā)病過程中，TNF-α及IL-1β等促炎因子能激活NF-κB，促進(jìn)NF-κB亞基向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移。正常FLS細(xì)胞炎性因子表達(dá)量較少，當(dāng)RA-FLS釋放大量的促炎癥細(xì)胞因子刺激時(shí)，炎癥表達(dá)量增多，這些炎癥因子可誘導(dǎo)FLS過度增殖和活化，進(jìn)而分泌降解酶等，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥細(xì)胞聚集，滑膜組織增厚，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞。②NF-κB使T細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答與激活，加速了RA關(guān)節(jié)損傷。Min等[20]發(fā)現(xiàn)NF-κB必需調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合域肽（NF-κB essential modulator-binding domain peptide，NBD）注射能夠減少關(guān)節(jié)炎評分，對骨的破壞有所改善，促炎因子IL-17水平減少，破壞RANKL與骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）平衡，破骨增加而成骨減少，據(jù)此推測通過抑制NF-κB信號通路能有效地阻礙T細(xì)胞免疫應(yīng)答。③研究發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞增殖加速了骨損傷程度，該過程與NF-κB通路活化有關(guān)。NF-κB受體激活蛋白配體RANKL誘導(dǎo)的NF-κB通路得到抑制，抑制破骨細(xì)胞的分化，從而起到治療RA的作用[21]。另外，Mediero等[22]研究激活腺苷酸A受體可以通過抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)位來減少破骨細(xì)胞的形成，另一方面也能夠通過抑制RANKL介導(dǎo)IκBα的磷酸化抑制破骨細(xì)胞的生成。

3 PPAR-γ在RA發(fā)病過程中的作用

過氧化物酶體增殖物激活受體（eroxisome proliferator-activated receptors，PPARS）的概念早在1990年由Issemann等[23]提出，γ為其亞型。PPAR-γ被過氧化物酶增殖物激活而表達(dá)，與配體結(jié)合激活后，常與視黃酸受體或糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合形成異二聚體，共同與其上游的靶基因特異性序列結(jié)合，即過氧化物酶增殖物反應(yīng)元件結(jié)合，使靶基因活化，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控作用[24]。它對機(jī)體骨穩(wěn)態(tài)、生熱效用、糖脂代謝以及調(diào)節(jié)炎癥方面有重要作用[25]。

①PPAR-γ激動劑表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎作用，尤其是對關(guān)節(jié)炎有潛在的治療作用，可減輕小鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，并抑制多種炎癥因子生成[26]，可通過誘導(dǎo)抗原特異性Treg細(xì)胞來改善膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）[27]。另外Giles等[28]研究表明胰島素抵抗、血管功能障礙促進(jìn)炎癥，炎癥也促進(jìn)胰島素抵抗與血管功能障礙，而PPAR-γ激動劑對胰島素抵抗與血管功能障礙有很好的治療作用，進(jìn)而產(chǎn)生抗炎作用。②證據(jù)顯示，PPAR-γ是骨重建的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)制器，在維持骨穩(wěn)態(tài)方面具有雙向調(diào)節(jié)作用[29]。Wan等[30]研究表明，PPAR-γ激活抑制造骨新生、成骨細(xì)胞分化但促進(jìn)骨髓生成。PPAR-γ激活抑制成骨細(xì)胞的分化主要是通過改變間葉干細(xì)胞的平衡[31]。另外，間葉干細(xì)胞促進(jìn)造血干細(xì)胞（HSC）分化為破骨細(xì)胞，增加骨吸收，激活PPAR-γ與RXRa形成異質(zhì)二聚體，招募轉(zhuǎn)錄活化因子和增強(qiáng)c-fos表達(dá)，刺激破骨細(xì)胞形成[31]。另一方面，PPAR-γ的激活抑制間葉干細(xì)胞（MSC）分化為成骨細(xì)胞，從而抑制骨形成，支持MSC分化為脂肪細(xì)胞，從而刺激骨髓脂肪形成[31]。③PPAR-γ激動劑羅格列酮調(diào)節(jié)能量代謝障礙[32]，具有生熱作用。在RA中產(chǎn)熱6大靶點(diǎn)為PPAR-γ、NCOA1、NCOA2、MED1、RXRA和CREBBP，PPAR-γ在棕色脂肪組織中激活主要取決Src-1（NCOA1），在刺激生熱作用時(shí)Src-1（NCOA1）是不可缺少的激活劑[25]。研究證實(shí)[32]羅格列酮能通過活化PPAR-γ，增加滑膜能量代謝相關(guān)酶表達(dá)，線粒體呼吸活性改變，促進(jìn)線粒體內(nèi)產(chǎn)能及能量的周轉(zhuǎn)，改善了滑膜能量代謝情況。

4 NF-κB與PPAR-γ的關(guān)系

Nencioni等[33]研究表明，PPAR-γ通過與NF-κB蛋白間相互作用，阻止NF-κB與炎癥因子基因啟動子區(qū)的同源順式組件結(jié)合，活化的PPAR-γ抑制單核細(xì)胞炎癥因子（TNF-α）的生成，產(chǎn)生抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)[34]，PPAR-γ可通過多條信號途徑抑制炎癥反應(yīng)，其中一條是NF-κB炎癥途徑，其作用機(jī)制：①直接與NF-κB的亞基p50/p65結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，降低NF-κB與DNA的結(jié)合概率，抑制NF-κB/DNA的合成。②與NF-κB亞單位Rel A結(jié)合成二聚體，從而有效抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位及其對炎癥反應(yīng)的激活。PPAR-γ還可通過抑制NF-κB途徑，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的凋亡。因此，筆者認(rèn)為炎癥發(fā)生過程中PPAR-γ、NF-κB在維持細(xì)胞促炎與抗炎反應(yīng)動態(tài)平衡中起到了重要的作用。

5小結(jié)

綜上所述，以PPAR-γ及NF-κB為靶點(diǎn)研究RA越來越受到人們的關(guān)注，但大多數(shù)研究者對作用機(jī)制只是作出了可能的推斷，因參與RA的還有家族遺傳易感性以及性激素、社會、環(huán)境、心理、生理等各種復(fù)雜因素[35]，找到更準(zhǔn)確的治療通路和途徑還要進(jìn)一步努力，從動物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用還需要一個(gè)漫長的過程，還有待于人們更深的研究，為有效治療打下基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2019-08-15? 本文編輯：任秀蘭）