丁苯酞注射液聯(lián)合大劑量阿司匹林治療急性腦梗死的臨床療效觀察

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的常見病之一，具有發(fā)病率、致殘率、復發(fā)率高特點，其發(fā)病率占腦卒中的60%～80%[1]，大腦中動脈供血區(qū)腦梗死較多見[2]，故降低發(fā)病率，減輕致殘率，探討安全有效的治療手段顯得尤為重要。雖然溶栓治療在臨床中已廣泛開展，有研究證實，溶栓可改善急性腦梗死病人臨床癥狀、生活質(zhì)量，且安全可靠[3]，但臨床較多病人錯過時間窗，有效的藥物治療尤為重要。本研究選取2015年1月—2018年1月我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性大腦中動脈供血區(qū)腦梗死無溶栓及取栓治療指征或拒絕溶栓及取栓治療病人，觀察丁苯酞注射液聯(lián)合大劑量阿司匹林治療急性腦梗死的臨床療效及對腦血流參數(shù)、血清炎性因子、同型半胱氨酸(Hcy)、血尿酸(BUA)、血液流變學的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入的180例急性腦梗死病人均符合1995年第四屆全國腦血管疾病會議修訂的診斷標準[4]，并于發(fā)病后24～48h經(jīng)頭顱CT或MRI確診為大腦中動脈供血區(qū)腦梗死。其中男102例，女78例；年齡43～87歲；高血壓病78例，糖尿病35例，冠心病26例；所有病人均于發(fā)病后48 h內(nèi)入院；腦梗死為首次發(fā)病，無溶栓及取栓治療指征，或拒絕溶栓及取栓治療病人，無嚴重意識障礙。排除：芹菜過敏病人、出血性腦梗死病人、心源性腦栓塞、重要臟器功能不全、有出血傾向、胃腸疾病史及患病前存在肢體傷殘。

1.2 分組與治療方法 將180例急性腦梗死病人(大腦中動脈供血區(qū))采用隨機數(shù)字表法分為A組、B組和C組，各60例。A組和B組均予以阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號：H20050059)0.3 g，睡前口服，治療7 d后改為阿司匹林0.1 g睡前口服，治療7 d；C組予以阿司匹林0.1 g睡前口服，治療14 d。A組和C組加用丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批號：618170803)靜脈輸注，每日兩次，每次25 mg(100mL)，每次輸注時間≥50min，兩次用藥時間間隔≥6 h；B組加用依達拉奉注射液(先聲藥業(yè)有限公司，批號：120416)靜脈輸注，每日兩次，每次30 mg。所有病人入院后均予以常規(guī)基礎(chǔ)及對癥治療：阿托伐他汀鈣10 mg，睡前口服調(diào)脂；銀丹心腦通軟膠囊每次兩片，每日3次口服，改善微循環(huán)，并對癥治療；若合并高血壓病、糖尿病病人予以穩(wěn)定血壓、控制血糖，合并感染加用抗生素治療，并根據(jù)病情判斷是否使用脫水劑，同時維持水、電解質(zhì)平衡；為預防病人服用阿司匹林后胃腸道不適，3組均加用泮托拉唑40 mg，每日1次口服。治療后6個月對所有病人進行電話隨訪，記錄腦梗死復發(fā)情況，若與首次發(fā)生腦梗死時間間隔超過1個月，且影像學檢查發(fā)現(xiàn)新的梗死灶為腦梗死復發(fā)。3組年齡、性別、發(fā)病時間、入院時美國國立衛(wèi)生研究卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數(shù)評分、基礎(chǔ)疾病等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 檢測方法 腦梗死神經(jīng)功能缺損程度采用NIHSS評分，最高42分，評分越高提示神經(jīng)功能缺損程度越重；日常生活能力采用Barthel指數(shù)評分，總分100分，評分越高提示生活能力越強，病人恢復越好，以上兩項評分均于病人入院時及治療14 d后進行評估。腦血流參數(shù)監(jiān)測采用深圳市維克醫(yī)用電子有限公司生產(chǎn)的經(jīng)顱多普勒探頭，分別于入院時及治療14 d后進行檢查，病人取平臥位，探頭置于顳窗，即顴弓上方眼眶外緣和耳屏之間，探測大腦中動脈血流參數(shù)。血清炎性因子[超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]、Hcy和BUA水平；血液流變學指標(全血黏度、纖維蛋白原、D-二聚體)均于治療前及治療14 d后抽取空腹靜脈血送檢，由我院檢驗科醫(yī)生按照說明書方法進行。治療期間隨時記錄病人不良反應(yīng)，并隨訪6個月，評估3組腦梗死再發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后NIHSS評分和Barthel指數(shù)評分比較 治療前，3組NIHSS評分和Barthel指數(shù)評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，3組NIHSS評分低于治療前，Barthel指數(shù)評分高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且A組NIHSS評分及Barthel指數(shù)評分優(yōu)于B組和C組。詳見表1。

表1 3組治療前后NIHSS評分和Barthel指數(shù)評分比較 (±s) 單位：分

與同組治療前比較，①P<0.05；與A組治療后比較，②P<0.05。

2.2 3組治療前后血清hs-CRP、TNF-α、Hcy和BUA水平比較 治療前，3組血清hs-CRP、TNF-α、Hcy和BUA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，3組血清hs-CRP、TNF-α、Hcy和BUA水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且A組及C組低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

組別 例數(shù) hs-CRP(mg/L) 治療前治療后 TNF-α(ng/L) 治療前治療后A組60 25.12±7.55 8.98±4.71①②46.13±6.1214.01±2.10①②B組 60 24.62±6.39 15.62±5.85① 45.48±5.84 20.69±3.06① C組 60 24.13±7.267.99±4.19①②44.83±5.68 13.27±1.78①②組別 Hcy(μmol/L) 治療前治療后 BUA(μmol/L) 治療前治療后 A組20.38±4.34 11.03±2.35①②391.78±92.13154.71±36.38①②B組 20.03±4.25 16.23±3.44① 389.68±84.71 269.80±58.65① C組 19.78±4.21 10.68±2.27①②387.58±91.14 150.51±35.39①②

與同組治療前比較，①P<0.05；與B組治療后比較，②P<0.05。

2.3 3組治療前后全血黏度、纖維蛋白原和D-二聚體比較 治療前，3組全血黏度、纖維蛋白原和D-二聚體比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，3組全血黏度、纖維蛋白原和D-二聚體低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且A組全血黏度、纖維蛋白原和D-二聚體低于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

組別 例數(shù) 全血黏度(mPa·s) 治療前治療后 纖維蛋白原(g/L) 治療前治療后 D-二聚體(μg/mL) 治療前治療后A組602.37±0.271.49±0.23① 4.75±1.68 2.84±1.50① 1.87±0.40 0.48±0.15①B組 60 2.35±0.242.05±0.20①② 4.74±1.91 3.41±1.13①②1.69±0.320.79±0.28①②C組 60 2.36±0.25 2.06±0.21①② 4.73±1.90 3.40±1.12①② 1.78±0.33 0.81±0.29①②

與同組治療前比較，①P<0.05；與A組治療后比較，②P<0.05。

2.4 3組治療前后大腦中動脈血流參數(shù)比較 治療前，3組大腦中動脈血流參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，3組大腦中動脈血流參數(shù)高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且A組和C組大腦中動脈腦血流參數(shù)高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后腦血流參數(shù)比較(±s) 單位：cm/s

與同組治療前比較，①P<0.05；與B組治療后比較，②P<0.05。

2.5 3組不良事件發(fā)生率比較 A組1例病人使用丁苯酞注射液過程中出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，未出現(xiàn)任何部位出血及消化道不適等癥狀。隨訪6個月后，A組再發(fā)腦梗死1例(1.7%)，B組再發(fā)腦梗死5例(8.3%)和C組再發(fā)腦梗死4例(6.7%)，A組再發(fā)腦梗死發(fā)生率低于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

腦梗死病因較多，急性前循環(huán)供血區(qū)腦梗死的主要病因是動脈粥樣硬化[5]，阿司匹林是目前臨床治療動脈粥樣硬化性腦梗死應(yīng)用廣泛、經(jīng)濟的口服藥物，其作用機制是抑制血小板環(huán)氧合酶活性和血小板血栓素A2(TXA2)生成，起到抗血小板聚集作用，從而降低血液黏稠度，抑制血栓形成。大劑量阿司匹林具有抗血小板作用，可減少阿司匹林抵抗的發(fā)生[6]，且具有抗自由基、抗氧化、抗動脈硬化作用，抑制炎癥、激發(fā)纖維蛋白酶活性，故治療急性腦梗死臨床療效較好[7]。

丁苯酞是人工合成的消旋體，可增加缺血區(qū)再灌注，改善腦血流狀態(tài)，減輕神經(jīng)細胞損傷[8]，這與本研究結(jié)果一致，說明丁苯酞注射液可改善缺血區(qū)腦血流量，進而改善神經(jīng)功能缺損且療效優(yōu)于B組(依達拉奉組)。王琪等[9]報道丁苯酞注射液可明顯改善局部腦血流量，將腦組織損傷降到最低，最大限度地保護和恢復神經(jīng)功能；袁齊宏等[10]報道丁苯酞可改善腦缺血再灌注，增強腦組織抗氧化能力，具有較好的腦保護作用。

炎癥細胞因子具有多種生物活性，可作為判斷急性腦梗死病人病情嚴重程度的重要指標[11-12]。hs-CRP是一種非特異性炎性反應(yīng)因子，屬于急性時相反應(yīng)蛋白，hs-CRP水平能有效反映機體炎癥情況，其水平升高提示炎性因子釋放增加，進而引起縮血管因子生成，增加其分泌，促進血栓形成，進一步加重腦梗死[13]；TNF-α是由巨噬細胞產(chǎn)生的一種重要炎性反應(yīng)因子，在免疫激活系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[14]，可刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，并參與腦梗死病人缺血病灶的炎癥反應(yīng)過程[15]，從而反映腦細胞炎癥損傷程度；Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，可促進炎性細胞因子表達增加，導致動脈粥樣硬化，有研究表明，高Hcy導致血管炎癥反應(yīng)，抑制血管損傷后內(nèi)皮細胞修復，而炎癥反應(yīng)是高Hcy血癥加速動脈粥樣硬化潛在的分子機制之一[16]。BUA是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，體內(nèi)嘌呤代謝異常導致尿酸水平超過溶解度，形成尿酸鹽晶體，血管壁沉積尿酸鹽晶體，損傷血管內(nèi)膜、誘導炎癥反應(yīng)，其中白介素-1B認為是尿酸鈉晶體誘導炎癥的關(guān)鍵因子[17]，尿酸鹽晶體可誘導炎癥小體活化介導炎癥反應(yīng)，并在炎癥啟動后增加炎癥介質(zhì)釋放，進而擴大炎癥反應(yīng)[18]，進一步導致血小板聚集加速，促進血栓形成。

本研究結(jié)果顯示，丁苯酞注射液治療后，A組及C組血清炎性因子水平(hs-CRP、TNF-α)、Hcy和BUA水平較B組降低，提示丁苯酞注射液可降低腦梗死病人血清炎性因子及Hcy、BUA水平，改善預后。陳克尚等[19-20]報道丁苯酞注射液能降低腦梗死病人血清炎性因子水平，改善神經(jīng)功能缺損，提高生活質(zhì)量，改善預后，這與本研究結(jié)果一致。丁苯酞注射液較依達拉奉注射液可明顯改善病人血清炎性因子水平，通過降低炎癥因子保護血管損傷，修復受損血管內(nèi)皮，緩解動脈粥樣硬化，提高臨床療效。

血液流變學可反映血液循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)在環(huán)境，其指標升高常導致微循環(huán)灌注不足，形成血栓，是腦梗死的主要危險因素。血黏度體現(xiàn)血液流動性，是血液流變學的核心指標，血黏度高代表紅細胞聚集性增強，血管外周阻力增加，血液灌注不足，加重組織缺血缺氧；纖維蛋白原是一種由肝細胞合成的球蛋白，參與血液凝固過程，增加紅細胞、血小板聚集性，增加血黏度，內(nèi)皮細胞損傷，纖維蛋白原含量高，病人處于高凝血癥狀態(tài)，易形成血栓，腦梗死病人纖維蛋白原水平升高加重病情，導致不良預后和復發(fā)[21]；D-二聚體是纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)物，機體處于高凝狀態(tài)，激活纖溶系統(tǒng)，纖溶活性增高，D-二聚體含量升高，故血漿D-二聚體水平升高反映體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶活性增強，是反映機體高凝狀態(tài)的敏感指標，同時也是預測血栓形成的一個重要指標。本研究結(jié)果顯示，A組血液流變學指標(全血黏度、纖維蛋白原、D-二聚體)低于B組和C組，治療后，A組NIHSS評分及Barthel指數(shù)評分較B組和C組降低，故丁苯酞注射液聯(lián)合大劑量阿司匹林治療急性腦梗死對降低血液流變學指標、改善神經(jīng)功能缺損療效顯著。

綜上所述，多種因素共同參與急性腦梗死發(fā)病過程，對多個環(huán)節(jié)進行阻斷是治療關(guān)鍵[22-23]，丁苯酞注射液作用于腦梗死多靶點[24]，早期聯(lián)合大劑量阿司匹林治療急性腦梗死，可有效改善缺血區(qū)腦血流量、抑制機體炎癥反應(yīng)、降低血液黏稠度，改善神經(jīng)功能缺損程度和生活質(zhì)量，且安全可靠，不良反應(yīng)較少。由于本研究樣本量有限，遠期療效和不良反應(yīng)有待進一步驗證。