冠心病病人血清尿酸水平與冠狀動(dòng)脈病變穩(wěn)定性、內(nèi)皮功能及側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系探討

尿酸主要由富含嘌呤食物和內(nèi)源性嘌呤分解產(chǎn)生，機(jī)體正常狀態(tài)下，尿酸的產(chǎn)生和排泄保持動(dòng)態(tài)平衡[1]。病理狀態(tài)下，尿酸平衡被打破，其在體內(nèi)積累過(guò)多，導(dǎo)致高尿酸血癥，尿酸在痛風(fēng)、心血管疾病等多種病理的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中具有重要意義[2]。有研究表明，高血尿酸水平與冠心病有關(guān)，主要表現(xiàn)為損傷內(nèi)皮功能、促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生等，可能是影響冠心病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[3]，但尿酸在冠心病中的作用存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)檢測(cè)血清尿酸水平，探討尿酸與冠心病病人冠狀動(dòng)脈病變穩(wěn)定性、內(nèi)皮功能及側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月—2017年10月在廊坊市人民醫(yī)院接受冠狀動(dòng)脈造影并確診為冠心病病人134例作為病例組，其中男78例，女56例，年齡47～81(63.81±12.69)歲；同時(shí)選取冠狀動(dòng)脈造影正常病人100例作為對(duì)照組，其中男58例，女42例，年齡40～78(61.37±11.25)歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。根據(jù)心絞痛發(fā)作次數(shù)及癥狀將134例病人分為穩(wěn)定型心絞痛61例(穩(wěn)定組)和不穩(wěn)定型心絞痛73例(不穩(wěn)定組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人均符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影顯示至少1支冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%；所有病人及家屬均知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心力衰竭、肝腎功能障礙者；自身免疫性及感染性疾病病人；合并嚴(yán)重心肌病、瓣膜性心臟病及近期發(fā)生急性心肌梗死病人；惡性腫瘤、貧血及血液病病人。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 血清尿酸檢測(cè) 采集病人空腹12 h以上肘靜脈血3 mL，采用酶比色法檢測(cè)血清尿酸水平，LX-20全自動(dòng)生化分析儀購(gòu)于美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司。

1.2.2 內(nèi)皮功能檢測(cè) 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1(endothelin 1，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)和血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)水平，試劑盒均購(gòu)于上海鈺博生物科技有限公司。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)評(píng)估 根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)情況，采用Rentrop分級(jí)對(duì)側(cè)支循環(huán)進(jìn)行評(píng)定。0級(jí)：無(wú)側(cè)支循環(huán)；1級(jí)：有側(cè)支緩慢灌注，血管直徑<1 mm；2級(jí)：有側(cè)支灌注，側(cè)支血管充盈速度介于正常與緩慢之間；3級(jí)：側(cè)支血管充盈速度接近正常，側(cè)支血管直徑>1 mm。側(cè)支循環(huán)0級(jí)和1級(jí)為側(cè)支循環(huán)不良組(79例)和2級(jí)和3級(jí)為側(cè)支循環(huán)良好組(55例)。

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對(duì)照組血清尿酸及內(nèi)皮功能比較 病例組血清尿酸、ET-1和TM水平均高于對(duì)照組，血清NO水平低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

組別例數(shù)尿酸(μmol/L)ET-1(pg/mL)NO(μmol/L)TM(ng/mL)對(duì)照組100331.47±59.68128.69±31.6481.53±18.951.52±0.43病例組134395.62±67.51249.38±56.8152.41±14.362.46±0.72t值-7.551-19.13813.370-11.599P 0.000 0.0000.000 0.000

2.2 穩(wěn)定組和不穩(wěn)定組臨床資料比較 穩(wěn)定組和不穩(wěn)定組性別、年齡、吸煙史、血壓、總膽固醇及三酰甘油比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不穩(wěn)定組血清尿酸水平高于穩(wěn)定組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 穩(wěn)定組和不穩(wěn)定組臨床資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)良好組和不良組臨床資料比較 冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)良好組和不良組性別、年齡、吸煙史、血壓、總膽固醇及三酰甘油比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不良組血清尿酸水平高于良好組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)良好組和不良組臨床資料比較

2.4 病例組血清尿酸與內(nèi)皮功能及Rentrop分級(jí)的相關(guān)性分析 病例組血清尿酸水平與ET-1呈正相關(guān)(r=0.569，P=0.008)，與血清NO呈負(fù)相關(guān)(r=-0.601，P=0.000)，與血清TM呈正相關(guān)(r=0.514，P=0.012)，與Rentrop分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.647，P=0.000)。

2.5 病例組冠狀動(dòng)脈病變穩(wěn)定性的Logistic多元回歸分析 以不穩(wěn)定型心絞痛為因變量，年齡、吸煙史、血壓、總膽固醇、三酰甘油及尿酸為自變量，進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示血壓、尿酸是冠狀動(dòng)脈病變不穩(wěn)定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表4。

表4 病例組冠狀動(dòng)脈病變穩(wěn)定性的Logistic多元回歸分析

2.6 病例組冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的Logistic多元回歸分析 以Rentrop分級(jí)為因變量，年齡、吸煙史、血壓、總膽固醇、三酰甘油及尿酸為自變量，進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示吸煙史、尿酸是冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表5。

表5 病例組冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的Logistic多元回歸分析

3 討 論

高尿酸血癥是代謝綜合征的主要臨床表現(xiàn)之一，多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為，高尿酸血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但有研究認(rèn)為尿酸與冠心病的關(guān)系存在爭(zhēng)議，主要與尿酸具有抗氧化性和氧化應(yīng)激的雙重作用有關(guān)[5]。Bagheri等[6]研究尿酸在冠心病中的雙重作用表明，尿酸與冠心病的關(guān)系由代謝綜合征引起，主要表現(xiàn)為尿酸通過(guò)氧化壓力、損傷內(nèi)皮功能、減少腎血流等引起血壓升高。有研究分析我國(guó)冠心病全因死亡和心血管疾病死亡與血尿酸的關(guān)系，結(jié)果表明血清尿酸水平升高與冠心病病人全因死亡率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加呈正相關(guān)，提示高血尿酸是冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[7]。Essex等[8]研究表明，高尿酸血癥病人急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和腎臟疾病發(fā)生率顯著升高，Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示高尿酸血癥是高血壓、高脂血癥的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果可見(jiàn)，病例組血清尿酸水平高于對(duì)照組，且冠狀動(dòng)脈病變不穩(wěn)定組血清尿酸水平高于穩(wěn)定組，說(shuō)明血清尿酸水平越高，冠狀動(dòng)脈病變?cè)讲环€(wěn)定。以不穩(wěn)定型心絞痛為因變量，年齡、吸煙史、血壓、總膽固醇、三酰甘油及尿酸為自變量，進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示血壓、尿酸是冠狀動(dòng)脈病變不穩(wěn)定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

心血管疾病血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，血管內(nèi)皮細(xì)胞通常存在于血管、淋巴管等表面的單層扁平上皮，形成血管內(nèi)壁，具有保護(hù)血管壁、維持血管穩(wěn)態(tài)和凝血功能正常等作用，在心血管疾病中發(fā)揮重要作用[9]。有研究表明，尿酸通過(guò)抑制乙酰膽堿介導(dǎo)的舒血管反應(yīng)發(fā)揮抗氧化能力，尿酸水平升高增強(qiáng)對(duì)舒血管反應(yīng)的抑制作用，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂[10]。王審等[11]研究表明，冠心病病人血清尿酸水平升高與肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能呈負(fù)相關(guān)，提示尿酸可能通過(guò)損傷內(nèi)皮功能促進(jìn)冠心病病情發(fā)展。ET-1、TM、NO是內(nèi)皮功能相關(guān)的血清指標(biāo)，NO是血管內(nèi)皮舒張因子，Pape?íková等[12]研究表明，尿酸通過(guò)多種機(jī)制降低機(jī)體NO生物利用度，增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，冠心病組血清ET-1和TM水平高于對(duì)照組，NO水平低于對(duì)照組，說(shuō)明冠心病病人內(nèi)皮功能受損；相關(guān)性分析表明，血清尿酸水平與ET-1、TM水平呈正相關(guān)，與NO水平呈負(fù)相關(guān)，提示血清尿酸水平與冠心病病人內(nèi)皮功能損傷有關(guān)，血清尿酸水平越高，內(nèi)皮功能損傷越嚴(yán)重。損傷內(nèi)皮細(xì)胞的作用機(jī)制可能是：尿酸產(chǎn)生過(guò)程中釋放活性氧直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞；過(guò)量尿酸導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生增加，引發(fā)炎癥反應(yīng)，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

內(nèi)皮細(xì)胞是冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)鍵因素，良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)在冠狀動(dòng)脈主干狹窄或阻塞時(shí)，改善缺血區(qū)域血流供應(yīng)，有研究表明，良好的側(cè)支循環(huán)對(duì)治療及改善冠心病病人預(yù)后具有重要意義[13]。然而冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管再生過(guò)程緩慢，且影響因素復(fù)雜，有研究表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子能誘導(dǎo)心肌新生血管再生，是側(cè)支循環(huán)形成的誘導(dǎo)因子[14]。相對(duì)于誘導(dǎo)因素，尋找影響冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的危險(xiǎn)因素非常重要。本研究結(jié)果可見(jiàn)，冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)不良組血清尿酸水平高于良好組；相關(guān)性分析表明，血清尿酸水平與冠心病病人冠狀動(dòng)脈側(cè)支血流分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，提示血清尿酸水平越高，病人側(cè)支血流循環(huán)越差。以Rentrop分級(jí)為因變量，年齡、吸煙史、血壓、總膽固醇、三酰甘油及尿酸為自變量，進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示吸煙史、尿酸是冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Uysal等[15]分析高尿酸血癥與穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈病變病人側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系，表明高尿酸水平與側(cè)支不良循環(huán)有關(guān)，是側(cè)支循環(huán)形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。側(cè)支循環(huán)形成過(guò)程復(fù)雜，高血壓、高脂血癥均與側(cè)支循環(huán)不良有關(guān)，高尿酸水平引起側(cè)支循環(huán)不良的原因可能是由內(nèi)皮功能障礙引起，但具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，冠心病病人血清尿酸水平升高，血清尿酸水平越高提示內(nèi)皮功能損傷越嚴(yán)重，高尿酸水平是病人冠狀動(dòng)脈病變不穩(wěn)定和側(cè)支循環(huán)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示尿酸干預(yù)可能是冠心病治療的新方向。