燈盞花素對(duì)老年腦卒中病人血清hs-CRP、TNF-α水平及預(yù)后的影響

腦卒中的病理基礎(chǔ)主要為腦血管動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成，其中動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和斑塊破裂的主要因素。超敏-C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是常見的炎癥介質(zhì)[1]。若不采用及時(shí)有效的治療措施，腦卒中病人常遺留共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知功能障礙、言語功能障礙和偏癱等，嚴(yán)重影響預(yù)后[2]。燈盞花素是由中藥燈盞花提取的黃酮類有效物，具有抗血小板聚集、改善微循環(huán)和腦血流量等作用，應(yīng)用于腦卒中病人的治療[3]，但關(guān)于燈盞花素對(duì)血清hs-CRP、TNF-α水平及預(yù)后的影響研究較少。本研究探討燈盞花素對(duì)老年腦卒中病人血清hs-CRP、TNF-α水平及預(yù)后的影響，旨在明確燈盞花素治療老年腦卒中的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年12月上海市第二康復(fù)醫(yī)院康復(fù)二病區(qū)收治的老年腦卒中病人76例，年齡65～80(71.25±6.02)歲；男40例，女36例；發(fā)病后就診時(shí)間0.5～4.0(2.51±0.54)h，所有病人均經(jīng)過1周急性期治療；合并癥：高血壓48例，糖尿病24例，高脂血癥42例，冠心病21例。將76例病人隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，各38例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)上海市第二康復(fù)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

注：疾病分類參照Adamas分類法[4]，其中梗死最大切面面積>3 cm，累計(jì)兩支腦血管動(dòng)脈主干供應(yīng)區(qū)為大面積腦卒中，否則為非大面積腦卒中。兩組各項(xiàng)比較，P>0.05。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議關(guān)于腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡≥60歲；病人及家屬均同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 近期服用可能影響血清hs-CRP、TNF-α水平藥物；潛在感染征象；合并肝腎功能障礙、心肺功能不全、甲狀腺功能低下；癲癇、周圍血管病變、腦外傷、腦出血；風(fēng)濕性疾病、結(jié)核病、營(yíng)養(yǎng)不良；貧血、惡性腫瘤等病人[6]。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對(duì)照組采用降壓、調(diào)脂、脫水、保護(hù)腦細(xì)胞等常規(guī)西藥治療。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用燈盞花素治療，燈盞花素注射液[商品名：力德希，生產(chǎn)企業(yè)：石藥銀湖制藥公司，國藥準(zhǔn)字：Z14021942，規(guī)格：5 mL(20 mg)，批號(hào)：201412038]20 mL加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水250 mL中，每日1次靜脈輸注。兩組療程均為14 d。

1.3.2 檢測(cè)方法 兩組治療前后采集空腹靜脈血3mL，置于試管內(nèi)，使用離心機(jī)(LDZ5-2，北京離心機(jī)廠)以3000r/min離心10min，采集血清標(biāo)本后置于Eppendorf管中，置于-20 ℃低溫保存待測(cè)，使用全自動(dòng)生化分析儀(Hitachi 7600-020型，日本Hitachi公司)檢測(cè)血清hs-CRP、TNF-α水平。采用乳膠免疫增強(qiáng)透射比濁法(latex particle-enhanced turbidimetric immunoassay，LETIA)測(cè)定血清hs-CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA)測(cè)定血清TNF-α水平。hs-CRP、TNF-α試劑盒由北京科美生物技術(shù)公司提供，嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說明書進(jìn)行操作， MW960洗板機(jī)、AD450酶標(biāo)儀均由美國貝克曼庫爾公司提供，WS27恒溫水浴箱由美國Shellab公司提供。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組臨床療效、血清hs-CRP、TNF-α、預(yù)后狀況及不良反應(yīng)。

1.4.1 臨床療效 參照相關(guān)文獻(xiàn)[7]評(píng)價(jià)臨床療效，治療后臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分(Clinic Neurological Function Deficit Scale，CNDS)較治療前降低65%～90%，病人可自理生活，肢體活動(dòng)功能完全恢復(fù)為治愈；治療后CNDS評(píng)分較治療前降低41%～64%，病人可活動(dòng)自如，肢體活動(dòng)功能較治療前明顯好轉(zhuǎn)為顯效；治療后CNDS評(píng)分較治療前降低20%～40%，病人生活不自理，肢體活動(dòng)功能較治療前稍好轉(zhuǎn)為有效；治療后CNDS評(píng)分較治療前降低<20%或增加，病人病情較治療前無變化、進(jìn)展為無效。治愈、顯效和有效總和為治療總有效。

1.4.2 血清指標(biāo) 觀察兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α水平變化。

1.4.3 預(yù)后狀況 以治療14 d后進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)。①參照美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)預(yù)后，總分45分，分值越高提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重，預(yù)后狀況越差。②參照急性生理和慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)價(jià)預(yù)后，分值越低提示預(yù)后狀況越佳。③參照格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)價(jià)預(yù)后，分值越高提示預(yù)后狀況越佳。

1.4.4 藥物不良反應(yīng)情況 主要包括梗死灶內(nèi)出血、皮疹等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率(94.74%)高于對(duì)照組(65.79%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

注：兩組總有效率比較，χ2=10.050，P=0.002。

2.2 兩組血清hs-CRP、TNF-α水平比較 治療前，兩組血清hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清hs-CRP、TNF-α較治療前降低(P<0.05)，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

組別例數(shù) hs-CRP(mg/L) 治療前治療后t值P TNF-α(pg/mL) 治療前治療后t值P研究組384.91±1.741.46±0.7211.2940.000165.18±25.6889.51±16.4215.3030.000對(duì)照組384.89±1.812.05±1.088.3060.000165.22±26.01109.68±14.0211.5870.000t值0.049-2.801-0.007-5.759P0.215 0.009 0.318 0.000

2.3 兩組NIHSS、APACHEⅡ和GCS評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS、APACHEⅡ和GCS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS、APACHEⅡ評(píng)分低于治療前，GCS評(píng)分高于治療前(P<0.05)，且研究組NIHSS、APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，GCS評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組NIHSS、APACHEⅡ和GCS評(píng)分比較 (±s) 單位：分

與對(duì)照組治療后比較，①P<0.05。

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較 研究組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%，低于對(duì)照組的21.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較

注：兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，χ2=4.145，P=0.042。

3 討 論

腦卒中是老年人的常見病，病理原因主要為腦血管動(dòng)脈粥樣硬化，機(jī)體由于脂質(zhì)代謝紊亂及沉著于血管內(nèi)膜，長(zhǎng)期堆積出現(xiàn)白色斑塊，導(dǎo)致腦動(dòng)脈狹窄，血流受阻，腦組織缺血、缺氧甚至壞死導(dǎo)致腦卒中。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，慢性炎癥反應(yīng)是腦血管動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要原因，hs-CRP、TNF-α水平與腦動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)[11]。因此，有效抑制炎癥以最大限度改善老年腦卒中病人的預(yù)后具有重要的臨床意義。

腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，其病機(jī)主要為氣血不足、血瘀和絡(luò)阻等。因此，本病的治療環(huán)節(jié)主要為通絡(luò)活血。燈盞花素經(jīng)燈盞花(菊科飛蓬屬植物)提取而成，屬于燈盞花甲乙素混合物，包括芳香酸、咖啡酸酯、黃酮類等有效成分。藥理學(xué)研究證實(shí)，燈盞花素對(duì)血小板具有抑制作用，并通過改善血液流變學(xué)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能和擴(kuò)張動(dòng)脈等多靶點(diǎn)、多途徑保護(hù)心腦腎等主要器官[12]。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)西藥治療病人比較，聯(lián)合燈盞花素治療病人治療總有效率提高，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率降低，可見燈盞花素可安全有效地治療老年腦卒中。

hs-CRP是腦損傷病人炎癥出現(xiàn)時(shí)驟然升高的急性期反應(yīng)蛋白，證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成和發(fā)展密切相關(guān)。相關(guān)文獻(xiàn)表明，血清hs-CRP水平升高幅度在急性腦卒中病人病灶面積的評(píng)價(jià)中具有重要的臨床意義[13]。于洪等[14]研究表明，血清hs-CRP水平升高促進(jìn)缺血性腦卒中病人病情發(fā)生和發(fā)展。馮妞妞等[15]研究表明，血清hs-CRP可作為缺血性腦卒中病人預(yù)后狀況的重要指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩種治療方案病人血清hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；治療后，聯(lián)合燈盞花素治療病人血清hs-CRP水平低于常規(guī)西藥治療病人，與相關(guān)研究結(jié)果[16]一致。燈盞花素具有通絡(luò)止痛、活血化瘀等藥理作用，通過抗血栓形成、抗凝血、促進(jìn)腦動(dòng)脈血供及微循環(huán)、降低血管阻力、擴(kuò)張動(dòng)脈和提高血液流變性等作用。本研究結(jié)果也證實(shí)，燈盞花素通過抗炎以促進(jìn)腦動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定等作用。因此，燈盞花素通過降低血清hs-CRP水平，使老年腦卒中病人在改善臨床療效和預(yù)后狀況中獲益。

TNF-α主要由T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞分泌，是具有免疫調(diào)節(jié)作用的多肽類炎癥介質(zhì)，通過促進(jìn)氧自由基和其他炎癥介質(zhì)釋放等多途徑參與腦水腫和腦缺血的病理過程。有研究證實(shí)，腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與炎癥損傷密切相關(guān)，而TNF-α與腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)[17]。翁逸菲等[18]研究顯示，血清TNF-α水平越高，腦梗死病人預(yù)后越差，反之，預(yù)后越好，提示血清TNF-α水平與腦梗死病人預(yù)后密切相關(guān)。本研究經(jīng)兩種治療方案治療后，所有病人血清TNF-α水平均有不同程度降低，其中聯(lián)合燈盞花素治療病人降低幅度更明顯，可見燈盞花素有助于降低病人血清TNF-α水平。推測(cè)與燈盞花素有利于減少炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。

相關(guān)文獻(xiàn)表明，NIHSS、APACHEⅡ、GCS評(píng)分可作為心腦血管疾病病人預(yù)后的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組NIHSS、APACHEⅡ、GCS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合燈盞花素治療病人NIHSS、APACHEⅡ評(píng)分降低幅度優(yōu)于常規(guī)西藥治療病人，GCS評(píng)分升高幅度優(yōu)于常規(guī)西藥治療病人?？梢?，燈盞花素有利于明顯改善老年腦卒中病人預(yù)后，由于燈盞花素通過降低血清hs-CRP、TNF-α水平，進(jìn)而明顯改善病人預(yù)后。相關(guān)研究顯示，預(yù)后良好的老年腦卒中病人血清hs-CRP、TNF-α水平低于預(yù)后不良病人，提示上述血清指標(biāo)可反映老年腦卒中病人預(yù)后[19-20]。結(jié)合本研究結(jié)果，燈盞花素通過降低老年腦卒中病人血清hs-CRP、TNF-α水平進(jìn)而改善預(yù)后。因此，血清hs-CRP、TNF-α水平可作為老年腦卒中病人預(yù)后的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，臨床應(yīng)重視對(duì)老年腦卒中病人血清hs-CRP、TNF-α的檢測(cè)，及時(shí)采取干預(yù)措施以最大限度改善預(yù)后狀況。

綜上所述，燈盞花通過發(fā)揮抗血栓形成、抗凝血、抗血小板聚集、擴(kuò)張動(dòng)脈、促進(jìn)腦動(dòng)脈供血和抗炎等作用，可明顯降低病人血清hs-CRP、TNF-α指標(biāo)，改善預(yù)后。