大面積腦梗死患者腦疝及預后的影響因素研究

鄧瑤，張艷玲，周慧，劉麗莎，李宗奇，唐興江，郭曉燕

腦梗死是導致居民因病死亡的主要原因之一［1］，據(jù)統(tǒng)計，我國每年新發(fā)腦梗死患者數(shù)量約為240萬［2］，其中75%的患者會遺留不同程度殘疾［3］。研究表明，多種因素與腦梗死患者死亡、預后相關，如高炎性因子（包括高敏C反應蛋白、白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)）水平與腦梗死患者病死率及長期預后有關［4-7］，入院時較高的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、心肌梗死或高肌鈣蛋白水平、敗血癥與腦梗死患者病死率和預后有關［8-12］。

大面積腦梗死指大腦中動脈主干或頸內動脈閉塞導致的相應供血區(qū)域梗死，約占所有缺血性腦卒中的10%［13］，部分患者會在發(fā)病3～5 d內出現(xiàn)嚴重腦水腫甚至腦疝，導致疾病快速惡化，進而引發(fā)不可逆的昏迷或死亡［14-15］。據(jù)統(tǒng)計，大面積腦梗死患者發(fā)病1年內病死率高達71%～80%［16］，但目前關于大面積腦梗死患者并發(fā)腦疝、預測死亡的臨床研究較缺乏。本研究連續(xù)納入西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內科收治的大面積腦梗死患者，旨在探討大面積腦梗死患者腦疝及預后的影響因素，以期為大面積腦梗死患者早期選擇最佳治療方案提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014—2018年在西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內科住院治療的大面積腦梗死患者172例，均符合美國神經(jīng)重癥監(jiān)護學會制定的《大面積腦梗死治療指南（2015）》中的大面積腦梗死診斷標準［17］，其中男104例，女68例；年齡28～99歲，平均年齡（68.1±11.6）歲。納入標準：（1）發(fā)病時間≤24 h；（2）顱腦計算機斷層掃描（computed tomography ，CT）或顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實單側腦梗死面積＞2/3大腦中動脈供血區(qū)域。排除標準：（1）伴有原發(fā)性腦出血者；（2）因其他疾病引起瞳孔縮小或意識障礙者；（3）合并嚴重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病或腫瘤史者；（4）合并顱內靜脈竇血栓形成者；（5）其他疾病如線粒體腦肌病等導致的卒中樣發(fā)作者。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 腦疝的判斷標準 住院期間分別由兩位神經(jīng)內科專家根據(jù)顱腦CT或MRI、瞳孔改變、意識改變等綜合評估患者是否出現(xiàn)腦疝。腦疝的判斷標準：（1）有腦疝的臨床表現(xiàn)，包括意識障礙加重、雙側瞳孔不等大等；（2）顱腦CT或MRI提示嚴重腦水腫并出現(xiàn)腦室受壓，中線結構及腦組織移位。根據(jù)腦疝發(fā)生情況將所有患者分為腦疝組（n=61）和非腦疝組（n=111）。

1.3 觀察指標 入院2 h內由專業(yè)的神經(jīng)內科醫(yī)師收集相關資料并分析所有患者的臨床特征，包括一般資料、實驗室檢查指標、神經(jīng)功能。

1.3.1 一般資料 包括年齡、性別、高血壓病史〔血壓≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或既往有高血壓病史〕、糖尿病病史（空腹血糖＞7.0 mmol/L，隨機血糖≥11.1 mmol/L）、心房顫動病史、冠心病病史、心功能不全發(fā)生情況、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack ，TIA）或腦梗死病史、吸煙史（發(fā)病時吸煙且吸煙時間在3年以上，吸煙量≥5支/d）、飲酒史〔每周至少飲酒3 d（＞50 g/d）且持續(xù)6個月以上〕及入院后首次測量的體溫、收縮壓、舒張壓，病程中頭痛、嘔吐、雙眼凝視、意識障礙發(fā)生情況，出血性轉化、肺部感染、心肌梗死、腦疝等并發(fā)癥發(fā)生情況，溶栓治療、取栓治療、去骨瓣減壓術等治療情況。

1.3.2 實驗室檢查指標 入院后抽取所有患者肘靜脈血，3 000 r/min離心5 min（離心半徑11.63 cm），留取上清液并置于4 ℃環(huán)境中待測。采用激光流式細胞技術檢測白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)，所用儀器為BC-6800型全自動血液細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)）；采用酶法檢測總膽固醇、三酰甘油，采用HK法檢測空腹血糖，采用TroponinI試劑盒檢測高敏肌鈣蛋白T、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），所用儀器為KDC-2046型全自動生化分析儀〔西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品（上海）有限公司生產(chǎn)〕。

1.3.3 神經(jīng)功能 采用NIHSS、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評價所有患者神經(jīng)功能；NIHSS總分為42分，評分越高表明患者神經(jīng)功能缺損程度越重；GCS總分為15分，評分越高表明患者昏迷程度越重。

1.4 隨訪 出院后進行電話隨訪，每3個月1次，隨訪截至2019年3月，平均隨訪時間為（21.4±11.4）個月，共失訪14例，根據(jù)隨訪期間生存情況將所有患者分為死亡組（n=106）和存活組（n=52）。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；大面積腦梗死患者腦疝的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；大面積腦梗死患者預后的影響因素分析采用Cox比例風險回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 大面積腦梗死患者腦疝影響因素的單因素分析腦疝組與非腦疝組患者年齡，性別，高血壓、糖尿病、心房顫動、冠心病、TIA/腦梗死病史，吸煙史，飲酒史，體溫，收縮壓，舒張壓，白細胞計數(shù)，中性粒細胞計數(shù)，總膽固醇，三酰甘油，空腹血糖，高敏肌鈣蛋白，NT-proBNP，心功能不全、頭痛、嘔吐、雙眼凝視、意識障礙、肺部感染、心肌梗死發(fā)生率，GCS評分，行溶栓治療及取栓治療者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；腦疝組患者行去骨瓣減壓術者所占比例、NIHSS評分高于非腦疝組，且兩組出血性轉化發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 大面積腦梗死患者腦疝影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of cerebral hernia in patients with massive cerebral infarction

2.2 大面積腦梗死患者腦疝影響因素的多因素Logistic回歸分析 將腦疝作為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：女=0，男=1）、心房顫動病史（賦值：無=0，有=1）、收縮壓（賦值：實測值）、嘔吐（賦值：否=0，是=1）、意識障礙（賦值：無=0，有=1）、腦實質出血（賦值：無=0，有=1）、溶栓治療（賦值：否=0，是=1）、去骨板減壓術（賦值：否=0，是=1）、NIHSS評分（賦值：實測值）、GCS評分（賦值：實測值）作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡〔B=-0.037，SE=0.016，Waldχ2值 =5.174，OR=0.964，95%CI（0.934，0.995），P=0.023〕、腦實質出血〔B=1.392，SE=0.667，Waldχ2值 =4.360，OR=4.292，95%CI（1.014，18.172），P=0.037〕是大面積腦梗死患者腦疝的影響因素。

2.3 大面積腦梗死患者預后影響因素的單因素分析 死亡組與存活組患者年齡，性別，高血壓、糖尿病、心房顫動、冠心病、TIA/腦梗死病史，吸煙史，飲酒史，體溫，舒張壓，總膽固醇，三酰甘油，心功能不全、頭痛、嘔吐、雙眼凝視、意識障礙、肺部感染、心肌梗死發(fā)生率，出血性轉化情況，行溶栓治療及取栓治療所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；存活組患者收縮壓、空腹血糖、高敏肌鈣蛋白T、NT-proBNP、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、NIHSS評分及腦疝發(fā)生率低于死亡組，行去骨瓣減壓術者所占比例、CGS評分高于死亡組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 大面積腦梗死患者預后影響因素的Cox比例風險回歸模型分析 將預后作為因變量（賦值：存活=0，死亡=1），年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：女=0，男=1）、心房顫動病史（賦值：無=0，有=1）、心功能不全（賦值：無=0，有=1）、意識障礙（賦值：無=0，有=1）、腦實質出血（賦值：無=0，有=1）、肺部感染（賦值：無=0，有=1）、心肌梗死（賦值：無=0，有=1）、腦疝（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1）、溶栓治療（賦值：否=0，是=1）、去骨瓣減壓術（賦值：否=0，是=1）、白細胞計數(shù)（賦值：＜10×109/L=0，≥10×109/L=1）、空腹血糖（賦值：實測值）、NT-proBNP（賦值：≤400 ng/L=0，＞400 ng/L=1）、NIHSS評分（賦值：實測值）進行Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示，心肌梗死、腦疝、去骨瓣減壓術、NIHSS評分是大面積腦梗死患者預后的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表2 大面積腦梗死患者預后影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis on influencing factors of prognosis in patients with massive cerebral infarction

表3 大面積腦梗死患者預后影響因素的Cox比例風險回歸模型分析Table 3 Cox proportional risk regression model analysis on influencing factors of prognosis in patients with massive cerebral infarction

3 討論

既往研究表明，老年大面積腦梗死患者不易發(fā)生腦疝［18］。本研究結果顯示，非腦疝組患者年齡大于腦疝組，行多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡是大面積腦梗死患者腦疝的保護因素，且年齡每增加1歲，腦疝發(fā)生風險減少約4%；分析其原因可能是：老年患者存在明顯的腦萎縮，對大面積腦梗死的占位效應具有更大的代償能力，而年齡小的患者因無腦萎縮而對嚴重的腦水腫代償能力較差，腦疝發(fā)生率更高［18］。其他研究通過納入所有類型的腦梗死患者發(fā)現(xiàn)，年齡越大的腦梗死患者病死率越高［19］。本研究結果顯示，死亡組與存活組患者年齡間無統(tǒng)計學差異，但死亡組患者與存活組患者相比年齡較大，與上述研究結果不一致，可能與本研究中存活患者數(shù)量較少有關，仍需擴大樣本、聯(lián)合多中心進一步證實，而年齡小的大面積腦梗死患者要早期給予積極的脫水治療，復查顱腦CT以了解腦水腫情況，以更好地預防腦疝的發(fā)生。

出血性轉化是腦梗死的常見并發(fā)癥，其可分為出血性梗死和腦實質出血［20］。既往研究表明，急性腦梗死患者梗死面積越大則出血性轉化發(fā)生率越高，而大面積腦梗死是出血性轉化的獨立危險因素［21］。另有研究表明，大面積腦梗死患者常伴有嚴重腦水腫，可導致外周血管受壓，引起缺血缺氧，血管壁通透性增強，進而使出血性轉化發(fā)生風險升高［22］。還有研究表明，血管損傷和/或血管重塑相關的血-腦脊液屏障破壞是腦梗死后出血性轉化的核心［23-24］，而氧自由基、基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶3（MMP-3）、基質金屬蛋白酶（MMP-9）、內源性組織纖溶酶原激活劑、神經(jīng)炎性因子和促進血管重塑的因子（如血管內皮生長因子、高遷移率組蛋白1）、白細胞等可能破壞神經(jīng)血管單位，增加血-腦脊液屏障通透性［24］，從而促進腦梗死后出血性轉化的發(fā)生。本研究結果顯示，腦實質出血是大面積腦梗死患者腦疝的獨立危險因素，可使腦疝發(fā)生風險增加4.292倍，分析其原因可能是：腦實質出血明顯的占位效應可加重腦血管及周圍組織水腫，從而加重腦組織缺氧，進而加重腦水腫并導致腦疝形成。

大面積腦梗死患者的致死率及致殘率均較高，目前治療大面積腦梗死的主要方式為藥物治療及去骨瓣減壓術，但采用單純藥物治療者預后較差［16］。VAHEDI等［25］通過三項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，60歲以下大面積腦梗死患者單純接受內科治療后病死率高達71%，而在發(fā)病48 h內行去骨瓣減壓術者病死率則降低為22%，同時預后良好患者占比較多。本研究結果顯示，去骨瓣減壓術是大面積腦梗死患者預后的保護因素，因此建議臨床根據(jù)大面積腦梗死患者具體情況積極行去骨瓣減壓術，以降低患者死亡發(fā)生風險。

有研究表明，炎癥和免疫反應在腦梗死的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［26］，其中降鈣素原、高敏C反應蛋白、白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)與患者長期功能結局及病死率有關，且較高的炎性因子水平會加重腦梗死［4，6，27］。本研究結果顯示，死亡組患者白細胞計數(shù)高于存活組，但多因素Logistic回歸分析及Cox風險回歸模型分析結果顯示，白細胞計數(shù)不是大面積腦梗死患者腦疝及其預后的影響因素，分析本研究結果與既往研究結果存在差異的原因可能與患者納入標準不同有關。

急性腦梗死和心肌梗死均是中老年人常見疾病，也是導致中老年人死亡的主要疾病，兩者具有共同的危險因素，可同時出現(xiàn)；此外，在發(fā)病上這兩種疾病互為因果，在臨床上常并存、相互影響［8，12］。ALQAHTANI等［8］通過納入所有類型急性腦梗死患者進行研究發(fā)現(xiàn)，合并急性心肌梗死患者住院期間病死率增加3倍，而WRIGLEY等［12］研究顯示，未合并心肌梗死的急性腦梗死患者肌鈣蛋白升高并導致遠期病死率升高。本研究結果顯示，死亡組患者高敏肌鈣蛋白T、NT-proBNP高于存活組，且Cox比例風險回歸模型分析結果顯示，大面積腦梗死并發(fā)心肌梗死患者死亡風險增加了4.384倍。因此，針對大面積腦梗死患者，早期應積極啟動預防急性心肌梗死治療，以降低患者死亡風險。

DATAR等［28］研究表明，年齡＞70歲、入院時NIHSS評分≥20分的大面積腦梗死患者預后較差。一項研究表明，入院時NIHSS評分與急性腦梗死患者出院后3個月病死率有關［11］，且入院時NIHSS評分每增加1分，患者病死率增加2.3倍，預后不良風險增加3倍［10］。本研究結果顯示，入院時NIHSS評分是大面積腦梗死患者預后的影響因素，且NIHSS評分每增加1分，大面積腦梗死患者死亡風險增加1.077倍，與上述研究結果相似。有研究表明，腦疝是導致大面積腦梗死患者死亡的主要原因之一［16］。本研究結果顯示，腦疝是大面積腦梗死患者預后的影響因素，且發(fā)生腦疝患者死亡風險較未發(fā)生腦疝患者增加3.751倍，與既往研究結果一致［14-15］。

綜上所述，年齡小、腦實質出血是大面積腦梗死患者腦疝的影響因素，而心肌梗死、腦疝、去骨板減壓術、NIHSS評分是大面積腦梗死患者預后的影響因素；但本研究僅納入了發(fā)病24 h內的大面積腦梗死患者，且未計算腦實質出血體積、未根據(jù)腦實質出血量對大面積腦梗死患者腦疝及死亡原因進行深入分析，因此結果結論仍需進一步研究證實。

作者貢獻：鄧瑤、唐興江、郭曉燕進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；張艷玲、周慧、劉麗莎、李宗奇進行試驗實施、評估、資料收集；郭曉燕進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。