世居高原地區(qū)藏族、漢族冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素差異的病例對(duì)照研究

鄧勇，馬曉峰，王紅，曹建東，周巍

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）指排除溶栓、冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中氣體栓塞、冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、心肌病、瓣膜病、結(jié)締組織疾病等因素后，冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈明顯病變但遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象，其易導(dǎo)致患者胸痛反復(fù)發(fā)作甚至發(fā)生惡性心律失常，進(jìn)而降低患者的生活質(zhì)量。青藏高原是我國(guó)最大、世界海拔最高的高原，其具有獨(dú)特的生態(tài)環(huán)境及多元化的遺傳背景，導(dǎo)致世居高原人群心腦血管疾病發(fā)病特點(diǎn)不同。近年研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞比容（HCT）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）等紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)升高是世居高原人群CSFP的危險(xiǎn)因素，而膽紅素升高是其保護(hù)因素［1］，但目前有關(guān)高原地區(qū)人口數(shù)量最大的世居人群——藏族和漢族人群CSFP比較的研究報(bào)道匱乏。本研究擬通過(guò)比較世居高原地區(qū)藏族、漢族CSFP患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素的差異，旨在了解世居高原地區(qū)藏族、漢族人群CSFP特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014—2016年在青海省心腦血管病?？漆t(yī)院干部保健科行冠狀動(dòng)脈造影并確診為CSFP的患者222例，其中藏族患者93例（藏族組），漢族患者129例（漢族組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）居住地介于海拔1 800～4 300 m；（2）至少連續(xù)三代居住于高原地區(qū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、嚴(yán)重消化道疾病者；（2）既往有藥物濫用史、酗酒史者。兩組患者性別、年齡及吸煙率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但兩組患者居住的海拔高度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)青海省心腦血管病?？漆t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 CSFP診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，采用校正的TIMI血流計(jì)幀法（corrected TIMI frame count，CTFC）判定CSFP［2］，具體如下：以30幀/s的速度采集圖像，計(jì)數(shù)造影劑從進(jìn)入某支冠狀動(dòng)脈至造影劑到達(dá)該支冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端標(biāo)記處的幀數(shù)。第一幀定義為造影劑完全或接近完全充盈冠狀動(dòng)脈起始部并觸及血管壁，可見(jiàn)造影劑的前向運(yùn)動(dòng)；最后一幀定義為造影劑到達(dá)遠(yuǎn)端分支并顯影特定的解剖標(biāo)志。前降支的解剖標(biāo)志為心尖分叉處，回旋支的解剖標(biāo)志為其主干或分支的最遠(yuǎn)分叉處，右冠狀動(dòng)脈的解剖標(biāo)志為左心室后支的第1個(gè)分支處；因前降支較長(zhǎng)，故前降支的TIMI幀數(shù)除以1.7即為校正TIMI幀數(shù)。前降支校正TIMI幀數(shù)為（36.2±2.6）幀，回旋支校正TIMI幀數(shù)為（22.2±4.1）幀，右冠狀動(dòng)脈校正TIMI幀數(shù)為（20.4±3.0）幀。以冠狀動(dòng)脈血流速度在已公布的血管流速2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)為正常流速，＞2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為CSFP。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者及不同海拔高度藏族、漢族CSFP患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)、膽紅素。所有患者于入院次日晨起采集空腹外周靜脈血2 ml并置于含1:9檸檬酸鈉的采血管中，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血漿，使用Sysmex CA-1500全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體（D-Dimer）水平；采集患者空腹外周靜脈血2 ml并置于含2%乙二胺四乙酸二鉀的采血管中，使用Sysmex XT-1800i全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)RBC、Hb、HCT、平均紅細(xì)胞體積（MCV）及RDW；采集患者空腹外周靜脈4 ml并置于含促凝劑的采血管中，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清，使用Beckman Coulter AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）和間接膽紅素（IBiL）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素ANOVA分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素比較 兩組患者RBC、Hb、HCT、DBiL比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；漢族組患者PT短于藏族組，D-Dimer低于藏族組，MCV、TBiL、IBiL高于藏族組，RDW小于藏族組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 不同海拔高度藏族CSFP患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素比較 不同海拔高度藏族CSFP患者D-Dimer、MCV、TBiL、DBiL、IBiL比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同海拔高度藏族CSFP患者PT、RBC、Hb、HCT、RDW比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中海拔高度較高的藏族CSFP患者PT長(zhǎng)于海拔高度較低者，RDW高于海拔高度較低者，RBC、Hb、HCT高于海拔高度較低和中等者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 不同海拔高度漢族CSFP患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素比較 不同海拔高度漢族CSFP患者PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、DBiL比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同海拔高度漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT、IBiL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中海拔高度中等和較高的漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT高于海拔高度較低者，海拔高度較高的漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT高于海拔高度中等者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；海拔高度較高的漢族CSFP患者IBiL高于海拔高度中等者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

3 討論

目前研究發(fā)現(xiàn)，CSFP除與吸煙、高同型半胱氨酸血癥、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血管舒縮因子分泌失衡等因素有關(guān)外，還與血液流變學(xué)有關(guān)［3-4］。分析CSFP與血液流變學(xué)相關(guān)機(jī)制主要如下：在高原缺氧環(huán)境下，機(jī)體外周血RBC、Hb、HCT明顯升高，血液流變學(xué)表現(xiàn)出“濃、聚、黏”等特點(diǎn)［5］，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)源和外源凝血途徑激活并促使血液處于高凝狀態(tài)［6］。

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素比較（±s）Table 2 Comparison of indicators of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin between the two groups

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素比較（±s）Table 2 Comparison of indicators of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin between the two groups

注：PT=凝血酶原時(shí)間，D-Dimer=D-二聚體，RBC=紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，Hb=血紅蛋白，HCT=紅細(xì)胞比容，MCV=平均紅細(xì)胞體積，RDW=紅細(xì)胞分布寬度，TBiL=總膽紅素，DBiL=直接膽紅素，IBiL=間接膽紅素

組別 例數(shù) PT（s） D-Dimer（mg/L） RBC（×109/L） Hb（g/L） HCT（%） MCV（fl） RDW（%） TBiL（μmol/L） DBiL（μmol/L） IBiL（μmol/L）藏族組 93 12±2 0.94±0.54 5.0±0.6 154±18 47.03±5.26 93.57±4.72 14.10±0.93 17.91±8.82 6.09±3.33 11.72±5.93漢族組 129 12±1 0.78±0.37 5.0±0.7 156±26 48.06±8.10 95.36±4.88 13.74±1.08 20.81±8.59 5.91±3.05 14.90±5.77 t值 3.206 2.608 -0.107 -0.673 -1.072 -2.739 2.600 -2.457 0.431 -4.006 P值 0.002 0.010 0.915 0.501 0.285 0.007 0.010 0.015 0.667 ＜0.01

表3 不同海拔高度藏族CSFP患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素比較（±s）Table 3 Comparison of indicators of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin in Tibetan nationality patients with different altitude

表3 不同海拔高度藏族CSFP患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素比較（±s）Table 3 Comparison of indicators of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin in Tibetan nationality patients with different altitude

注：與海拔高度較低者比較，aP＜0.05；與海拔高度中等者比較，bP＜0.05

海拔高度例數(shù)PT（s）D-Dimer（mg/L）RBC（×109/L）Hb（g/L）HCT（%）MCV（fl）RDW（%）TBiL（μmol/L）DBiL（μmol/L）IBiL（μmol/L）較低 6 12±1 1.05±0.42 4.3±0.4 131±12 40.48±2.76 94.50±1.03 13.68±0.66 15.78±7.15 5.44±2.58 8.75±1.08中等 46 12±1 0.81±0.42 5.0±0.4 155±13 47.19±3.90 94.08±3.17 13.81±0.81 18.08±8.36 5.71±2.48 12.39±6.05較高 41 13±3a 1.07±0.65 5.2±0.7ab 157±21ab 47.82±6.20ab 92.86±6.23 14.49±0.95a 18.03±9.65 6.62±4.15 11.42±6.13 F值 4.671 2.631 6.160 6.456 5.676 0.845 7.374 0.184 0.916 1.099 P值 0.012 0.078 0.003 0.002 0.005 0.433 0.001 0.832 0.404 0.338

表4 不同海拔高度漢族CSFP患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素比較（±s）Table 4 Comparison of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin in Han nationality patients with different altitude

表4 不同海拔高度漢族CSFP患者凝血功能指標(biāo)、紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及膽紅素比較（±s）Table 4 Comparison of coagulation function，erythrocyte related index and bilirubin in Han nationality patients with different altitude

注：與海拔高度較低者比較，aP＜0.05；與海拔高度中等者比較，bP＜0.05

海拔高度 例數(shù) PT（s） D-Dimer（mg/L） RBC（×109/L） Hb（g/L） HCT（%） MCV（fl） RDW（%） TBiL（μmol/L） DBiL（μmol/L） IBiL（μmol/L）較低 12 11±1 0.64±0.31 4.6±0.4 142±19 43.35±4.31 93.66±5.97 14.16±1.83 21.06±9.88 6.09±3.45 14.99±6.53中等 111 12±2 0.80±0.38 5.1±0.7a 157±26a 48.20±8.11a 95.61±4.74 13.65±0.97 20.36±8.28 5.77±3.01 14.59±5.53較高 6 12±1 0.67±0.23 5.8±1.2ab 180±30ab 54.83±9.13ab 94.20±5.24 14.43±0.78 28.62±9.22 8.02±2.62 20.62±6.70b F值 1.131 1.311 5.937 4.665 4.357 1.041 2.626 2.705 1.571 3.220 P值 0.326 0.273 0.003 0.011 0.015 0.356 0.076 0.071 0.212 0.043

既往研究表明，血漿纖維蛋白原（FIB）水平和PT可間接反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷情況或斑塊不穩(wěn)定狀態(tài)［7］。D-Dimer是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物［8］，血管發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)炎性遞質(zhì)增多并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)更多組織因子，凝血功能被激活后纖維蛋白降解形成D-dimer，進(jìn)而使血液處于高凝狀態(tài)。高水平Hb最直接的影響是增加血液黏滯度、外周阻力及降低心搏出量，并促進(jìn)紅細(xì)胞聚集、增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附血小板能力，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及血栓形成［9-10］。有研究報(bào)道，降低Hb和HCT有利于降低血液黏稠度、改善微循環(huán)、增加組織灌流效率，同時(shí)也利于冠狀動(dòng)脈血液循環(huán)，在一定程度上緩解心肌血供和心肌需氧之間的矛盾［11］。膽紅素是紅細(xì)胞的主要代謝產(chǎn)物，近年研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素是機(jī)體內(nèi)一種內(nèi)源性天然抗氧化劑，可有效抑制低密度脂蛋白氧化，降低自由基水平并減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，進(jìn)而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用［12-15］；此外，血清膽紅素還能很好地促進(jìn)膽固醇溶解及經(jīng)膽管清除，從而利于膽固醇代謝［16］。

藏族是居住海拔最高、適應(yīng)歷史最長(zhǎng)的高原世居人群，從整體、器官、細(xì)胞和分子層面上已建立起完善的氧傳送和氧利用系統(tǒng)，從而在世界高原人群中獲得最佳高原適應(yīng)性；漢族則是高原地區(qū)除藏族以外人口數(shù)量最多的常住人群，因此，藏、漢兩個(gè)民族是世居高原人群中具有代表性的人群。本研究結(jié)果顯示，兩組患者RBC、Hb、HCT、DBiL間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；漢族組患者PT短于藏族組，D-Dimer低于藏族組，MCV、TBiL、IBiL高于藏族組，RDW小于藏族組，提示世居高原地區(qū)藏族、漢族CSFP患者PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、IBiL存在差異，分析其原因主要如下：世居高原人群在對(duì)高原缺氧環(huán)境漫長(zhǎng)的適應(yīng)代償過(guò)程中紅細(xì)胞高度增殖，紅細(xì)胞代謝亦隨之改變，但不同民族人群生活習(xí)慣、遺傳因素不同，因此導(dǎo)致紅細(xì)胞在增殖過(guò)程中出現(xiàn)MCV、RDW不同；而不同民族間的紅細(xì)胞代謝程度不同，又導(dǎo)致膽紅素指標(biāo)存在差異。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者居住的海拔高度間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，為了進(jìn)一步分析PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、IBiL與海拔高度是否有關(guān)，本研究進(jìn)行了亞組分析。由于海拔2 000 m以上人體開(kāi)始出現(xiàn)缺氧反應(yīng)，海拔3 000 m以上人體的氧離曲線開(kāi)始陡峭、缺氧明顯化［17］，且本研究患者居住于海拔4 000 m以上者僅6例，故筆者分別將海拔2 000 m、3 000 m作為分界點(diǎn)，結(jié)果顯示，海拔高度較高的藏族CSFP患者PT長(zhǎng)于海拔高度較低者，RDW高于海拔高度較低者，RBC、Hb、HCT高于海拔高度較低和中等者；海拔高度中等和較高的漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT高于海拔高度較低者，海拔高度較高的漢族CSFP患者RBC、Hb、HCT高于海拔高度中等者；海拔高度較高的漢族CSFP患者IBiL高于海拔高度中等者，提示PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、IBiL受海拔高度的影響不明顯，但RBC、Hb、HCT受海拔高度的影響較明顯，可見(jiàn)RBC、Hb、HCT升高是高原世居藏族、漢族人群對(duì)高原缺氧環(huán)境的適應(yīng)代償。

綜上所述，世居高原地區(qū)藏族、漢族CSFP患者PT、D-Dimer、MCV、RDW、TBiL、IBiL存在差異，對(duì)探究世居高原地區(qū)藏族CSFP發(fā)生機(jī)制具有一定參考價(jià)值。但本研究為單中心研究，樣本量較小，結(jié)果結(jié)論仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：鄧勇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；馬曉峰進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；王紅、周巍進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理與分析；曹建東進(jìn)行結(jié)果分析與解釋。

本文無(wú)利益沖突。