雷公藤多苷片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用于IL-23/IL-17軸相關(guān)細(xì)胞因子的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析

王翰洲 朱光昭 楊豫正 高揚(yáng) 韓曉晨 石白 侯佳倫 王海隆

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)雷公藤多苷片在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中對(duì)白細(xì)胞介素（IL）-23/IL-17炎癥軸相關(guān)的促炎細(xì)胞因子和抑炎細(xì)胞因子表達(dá)水平的作用。 方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、SinoMed、EMbase、PubMed、Clinical Trials、Web of Science、Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為該數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2019年12月22日，納入雷公藤多苷片治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）并進(jìn)行資料提取，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 與單用甲氨喋呤組比較，雷公藤多苷聯(lián)合甲氨喋呤或來(lái)氟米特顯著降低IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;與單用甲氨喋呤或來(lái)氟米特比較，雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨喋呤或來(lái)氟米特對(duì)IL-10的影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨喋呤或來(lái)氟米特可以顯著降低IL-23/IL-17軸相關(guān)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平。但極少數(shù)RCT報(bào)告了雷公藤多苷片對(duì)于抑炎細(xì)胞因子的作用，現(xiàn)有證據(jù)尚不能得出雷公藤多苷片能提高抑炎細(xì)胞因子水平的結(jié)論。

[關(guān)鍵詞] 雷公藤多苷片;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;IL-23/IL-17軸;系統(tǒng)評(píng)價(jià);meta分析

[中圖分類號(hào)] R593.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）04（c）-0128-06

Systematic review and meta-analysis of the effect of Tripterygium Glycoside Tablets on IL-23/IL-17 axis related cytokines in the treatment of rheumatoid arthritis

WANG Hanzhou1 ? ZHU Guangzhao2 ? YANG Yuzheng3 ? GAO Yang1 ? HAN Xiaochen4 ? SHI Bai5 ? HOU Jialun6 ? WANG Hailong1

1.Division of Rheumatology， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing ? 100053， China; 2.Graduate School， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing ? 100029， China; 3.Graduate School， Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guizhou Province， Guiyang ? 550025， China; 4.Department of Internal Medicine of Thaditional Chinese Medicine， Beijing Fengsheng Hospital of Traditional Chinese Medicine Orthopedics， Beijing ? 100034， China; 5.Department of Endocrinology， South Area of Guang′anmen Hospital， Chinese Academy of traditional Chinese Medicine， Beijing ? 102600， China; 6.Human Resources Office， Beijing Foreign Studies University， Beijing ? 100089， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of Tripterygium Glycoside Tablets on the expression of pro-inflammatory cytokines and anti-inflammatory cytokines related to interleukin （IL）-23/IL-17 inflammatory axis in rheumatoid arthritis （RA） treatment. Methods Search through Chinese and English databases such as CNKI， VIP， WanFang， SinoMed， EMbase， PubMed， Clinical Trials， Web of Science， Cochrane Library， etc. With a period of time from the establishment of the databases to December 22， 2019. Randomized controlled trials （RCT） of Tripterygium Glycoside Tablets for RA were included， from which the data was extracted. Methodological quality evaluation was performed using the “bias risk” assessment tool recommended by Cochrane Collaboration， and RevMan 5.3 software was used for meta-analysis. Results Compared with using Methotrexate alone， Tripterygium Glycoside Tablets combined with Methotrexate had an advantage in reducing the levels of IL-1， IL-6 and tumor necrosis factor-α， the difference were statistically significant （P < 0.05）. While in comparison with using Methotrexate or Leflunomide alone， Tripterygium Glycoside Tablets combined with Methotrexate or Leflunomide had shown no statistically marked difference regarding the effect on IL-10（P > 0.05）. Conclusion Tripterygium Glycoside Tablets combined with Methotrexate or Leflunomide can significantly reduce the expression of IL-23/IL-17 axis related to pro-inflammatory cytokines. However， there are rare RCTs that have reported the effect of Tripterygium Glycoside Tablets on anti-inflammatory cytokines， and the existing evidence can not reach the conclusion that Tripterygium Glycoside Tablets can improve the level of anti-inflammatory cytokines.

[Key words] Tripterygium Glycoside Tablets; Rheumatoid arthritis; IL-23/IL-17 axis; Systematic review; Meta-analysis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病[1]。以滑膜內(nèi)大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性破壞為特征[2]。RA的全球患病率逐年上升，現(xiàn)已被發(fā)達(dá)國(guó)家列為未來(lái)25年中影響人類健康最大、醫(yī)療消費(fèi)最高的五大疾病之一[3]。目前我國(guó)RA患病率達(dá)0.3%～0.4%[4]，對(duì)RA患病機(jī)制的探討一直是近年來(lái)的熱點(diǎn)。

在RA發(fā)病時(shí)白細(xì)胞介素（IL）-23、IL-17作為促炎因子，在關(guān)節(jié)中有較高表達(dá)，二者組成的IL-23/IL-17炎癥軸與RA關(guān)系密切。經(jīng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)RA患者血清中IL-17水平增高[5]，且關(guān)節(jié)液中具有較高的IL-17檢測(cè)值，顯示IL-17是RA患者關(guān)節(jié)滑膜損傷的重要因素之一[6]。而IL-4、IL-10等抑炎因子可以協(xié)同抑制Th細(xì)胞從而抑制炎性反應(yīng)，對(duì)RA的改善有積極影響[7]。近年來(lái)，雷公藤及其制劑廣泛用于臨床RA治療，其中雷公藤多苷片（Tripterygium Glycoside Tablets，TGT）是一種臨床常用的中藥免疫抑制劑，治療RA效果顯著[8]。本研究以IL-23/IL-17軸為中心，篩選雷公藤多苷片干預(yù)臨床RA患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，明確雷公藤多苷片在RA治療中對(duì)促炎細(xì)胞因子、抑炎細(xì)胞因子的影響，為合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：國(guó)內(nèi)外中英文發(fā)表的關(guān)于雷公藤多苷片治療RA的相關(guān)RCT;②研究對(duì)象：臨床試驗(yàn)研究的患者全部符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1987年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)[9]或2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）分類標(biāo)準(zhǔn)[10]的臨床RA患者，不限制年齡、性別、種族、疾病嚴(yán)重程度、病程，中醫(yī)辨證等因素;③干預(yù)措施：試驗(yàn)組口服雷公藤多苷片或聯(lián)合甲氨喋呤、來(lái)氟米特合并使用，藥品生產(chǎn)廠家，用藥劑量、周期不限。對(duì)照組使用除雷公藤外的其他常用免疫抑制劑;④結(jié)局指標(biāo)為至少包含以下之一：IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-4、IL-10。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①學(xué)位論文、會(huì)議論文;②重復(fù)發(fā)表或抄襲的文獻(xiàn);③統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不恰當(dāng)，如計(jì)數(shù)資料或沒(méi)有以（x±s）的形式表示的計(jì)量資料。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索各大中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為該數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2019年12月22日。以“雷公藤多苷”“雷公藤多甙”“雷公藤”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“痹證”“痹病”等為檢索詞搜索包括CNKI、VIP、萬(wàn)方、SinoMed在內(nèi)的中文數(shù)據(jù)庫(kù);以“Rheumatoid arthritis”“Tripterygium”“Tripterygium glycoside tablets”等為檢索詞搜索包括EMbase、PubMed、Clinical Trials、Web of Science、Cochrane Library在內(nèi)的英文數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

首先排除重復(fù)的文獻(xiàn)，再根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，逐一閱讀題目、摘要及全文，對(duì)錄入文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選并進(jìn)行資料提取。以上由2名研究人員分別獨(dú)立完成并核對(duì)，如遇到分歧則通過(guò)討論或征求另一位研究人員的意見解決。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)估工具[11]，包括①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②分配方法隱匿;③對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲;④對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不完整;⑥選擇性結(jié)局報(bào)告;⑦其他偏倚來(lái)源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，納入研究間的異質(zhì)性較低（P > 0.1且I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型（FEM）;反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）。本研究擬研究的結(jié)局指標(biāo)均為數(shù)值變量，不同研究間計(jì)量資料單位不同、數(shù)值相差較大或測(cè)量方法不同時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)量指標(biāo)，其余采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)量指標(biāo);各效應(yīng)量以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。若某結(jié)局指標(biāo)的納入文獻(xiàn)有10篇及以上，則采用漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，初步檢索共獲取中英文獻(xiàn)2980篇。通過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀題目及摘要，對(duì)照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)后，共排除2968篇文獻(xiàn)。通過(guò)仔細(xì)閱讀全文，篩選出并最終納入10篇[12-21]中文文獻(xiàn)研究。篩選流程如圖1。

圖1 ? 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

所有研究均在中國(guó)進(jìn)行，均為RCT。表1顯示了所有研究的詳細(xì)特征。所有研究共納入RA患者876例，其中試驗(yàn)組438例，對(duì)照組438例，納入研究基本信息見表1。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

共10篇[12-21]納入文獻(xiàn)中，其中8篇[12-17，19-20]明確提出采用隨機(jī)數(shù)字表法，其中1篇[18]文獻(xiàn)采用抽簽法，另有1篇[21]文獻(xiàn)未明確提出隨機(jī)分配方法;全部文獻(xiàn)均未報(bào)告隨機(jī)序列生成方法;全部文獻(xiàn)僅1篇[15]提及采用盲法（單盲法）且盲法不完整;全部文獻(xiàn)未提及對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲;全部文獻(xiàn)均未報(bào)告預(yù)先設(shè)定的所有主要結(jié)局指標(biāo);全部文獻(xiàn)不存在受試者脫失;全部文獻(xiàn)均提及基線可比性相關(guān)信息。圖2顯示了10篇[12-21]納入文獻(xiàn)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估情況。

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo)

所有研究均未報(bào)告IL-17、IL-23兩項(xiàng)指標(biāo)，未提及相關(guān)信息。因此，本研究未能對(duì)以上兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.4.2.1 IL-1 ?6篇[14-15，17-19，21]文獻(xiàn)報(bào)道了雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨喋呤對(duì)外周血IL-1表達(dá)水平的作用，meta分析顯示與單用甲氨喋呤比較，雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨喋呤可顯著降低患者外周血IL-1的表達(dá)水平（MD = -10.91，95%CI：-11.77，-10.05，P < 0.000 01）。見圖3。

2.4.2.2 TNF-α ?9篇[12，14-21]文獻(xiàn)報(bào)道了雷公藤多苷片對(duì)外周血TNF-α表達(dá)水平的作用，研究間的異質(zhì)性較大（P < 0.000 01，I2 = 96%），經(jīng)敏感性分析，排除任意一篇文獻(xiàn)結(jié)果后，其余8篇的異質(zhì)性仍然較大。研究者討論認(rèn)為，該項(xiàng)結(jié)果較穩(wěn)健，均予保留。meta分析顯示，與單用甲氨喋呤比較，雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨喋呤或來(lái)氟米特可顯著降低患者外周血TNF-α表達(dá)水平（SMD = -1.42，95%CI：-1.59，-1.26，P < 0.000 01）。見圖4。

2.4.2.3 IL-6 ?7篇[12，14-19]文獻(xiàn)報(bào)道了雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨喋呤對(duì)外周血IL-6表達(dá)水平的作用，但研究間異質(zhì)性較大I2=58%，后對(duì)此7篇[12，14-19]文獻(xiàn)進(jìn)行逐一排除，進(jìn)行敏感性分析，排除了譚晴心等[12]的文獻(xiàn)之后，剩余6篇[14-19]文獻(xiàn)的同質(zhì)率明顯提高（P = 0.46，I2 = 0%）。研究人員經(jīng)討論后認(rèn)為，該文獻(xiàn)[12]與其余6篇[14-19]文獻(xiàn)比較，在設(shè)計(jì)方案、樣本量、用藥劑量、觀察療程等方面均無(wú)明顯差異，異質(zhì)性出現(xiàn)的原因可能是該研究的進(jìn)行時(shí)間較早（2010年），對(duì)外周血IL-6指標(biāo)的測(cè)定是通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），測(cè)量技術(shù)的更新和方法的進(jìn)步可能導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生。對(duì)剩余的6篇[14-19]文獻(xiàn)meta分析，結(jié)果雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨喋呤可顯著降低外周血IL-6表達(dá)水平（MD = -8.93， 95%CI[-9.83，-8.03]，P < 0.000 01）。見圖5。

2.4.2.4 IL-10 ?2篇[13，21]文獻(xiàn)報(bào)道了雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨喋呤或來(lái)氟米特對(duì)外周血IL-10表達(dá)水平的作用，meta分析結(jié)果顯示與單用甲氨喋呤或來(lái)氟米特比較，雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨喋呤或來(lái)氟米特對(duì)外周血IL-10表達(dá)水平作用相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.58）。見圖6。

2.4.2.5 IL-4 ?所有研究均未報(bào)道IL-4指標(biāo)，未能提及相關(guān)信息。因此，本研究未能對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。

3 討論

雷公藤多苷片在最新的RA診療指南中被推薦為治療RA的A類中成藥[22]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，PK-PD模型研究顯示雷公藤多苷能通過(guò)抑制IL-17水平起抗RA作用[23]。當(dāng)RA發(fā)病，IL-17會(huì)大量聚集和激活中性粒細(xì)胞，促使T細(xì)胞活化并對(duì)成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞等產(chǎn)生刺激[24]，從而誘導(dǎo)其他炎性細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α等）表達(dá)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞到關(guān)節(jié)局部浸潤(rùn)并造成組織損傷，且IL-17水平越高，關(guān)節(jié)破壞程度越重[25-26]。RA的發(fā)展與IL-23/IL-17炎癥軸密不可分，該軸在RA發(fā)病機(jī)制中處于關(guān)鍵地位，亦是研究RA發(fā)病機(jī)制的新通路，成為最新的治療靶標(biāo)[27]。雷公藤多苷片作為臨床常用的中藥免疫抑制劑，可以抑制促炎細(xì)胞因子起到改善RA的作用，但高質(zhì)量研究依然欠缺，尤其是對(duì)抑炎細(xì)胞因子研究的文獻(xiàn)極少。

本研究具有局限性。納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，僅1篇[5]文獻(xiàn)使用了單盲法，且未說(shuō)明具體實(shí)施方法。研究之間差異較大，納入文獻(xiàn)中的雷公藤多苷片來(lái)自9家不同廠商，藥品質(zhì)量可能存在優(yōu)劣差異，諸多差異均可影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)局。

本研究得到結(jié)論，相比單藥治療RA，雷公藤多苷片與臨床常用西藥免疫抑制劑甲氨喋呤、來(lái)氟米特合用，可顯著降低RA患者外周血IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)水平，顯示雷公藤多苷片可以降低RA患者外周血IL-23/IL-17軸相關(guān)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，具有積極作用。綜合納入研究的數(shù)量，偏倚情況及質(zhì)量評(píng)估，本研究的證據(jù)級(jí)別為中等。另一方面，僅有2篇[13，21]臨床RCT文獻(xiàn)報(bào)道了雷公藤多苷片對(duì)抑炎細(xì)胞因子IL-10的影響，且無(wú)一篇報(bào)道IL-4的表達(dá)，對(duì)雷公藤多苷片能否改善RA患者外周血IL-23/IL-17軸相關(guān)抑炎細(xì)胞因子水平依舊模糊，本研究尚不足以支持雷公藤多苷片提高抑炎細(xì)胞因子表達(dá)水平的結(jié)論。

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（收稿日期：2019-12-25 ?本文編輯：封 ? 華）