齊拉西酮在氯氮平所致體重增加中的應(yīng)用

林曉鳴 余敏 梁曉敏

[摘要]目的 探討齊拉西酮在氯氮平所致體重增加中的應(yīng)用效果。方法 選取2017年1月～2018年1月我院收治的80例精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（40例）與對(duì)照組（40例），研究組采用氯氮平聯(lián)合齊拉西酮治療，對(duì)照組采用氯氮平單一治療。比較兩組的體重和體重指數(shù)，并采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）及不良反應(yīng)量表（TESS）分別評(píng)定臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 經(jīng)治療12周后，兩組脫落率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療12周后，研究組患者的體重、體重指數(shù)和PANSS總分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。兩組患者的TESS總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 齊拉西酮可降低氯氮平所致精神分裂癥患者體重，且安全性好，但進(jìn)一步臨床推廣應(yīng)用需循證醫(yī)學(xué)支持。

[關(guān)鍵詞]齊拉西酮;精神分裂癥;氯氮平;體重;體重指數(shù)

[Abstract] Objective To investigate the application of Ziprasidone for weight gain induced by Clozapine in patients with schizophrenia. Methods A total of 80 patients with chronic schizophrenia were recruited from January 2017 to January 2018 in our hospital. Based on the random number table method， they were assigned to the study group （n=40）and the control group （n=40）. The study group was treated with Ziprasidone combined with Clozapine， and the control group was treated with Clozapine. Body weight and body mass index were assessed between the two groups. Similarly， clinical efficacy and adverse drug reactions were assessed by using positive and negative syndrome scale （PANSS） and treatment emergent symptom scale （TESS）， respectively. Results After 12 weeks of treatment， there was no significant difference in the rate of discontinuation between the two groups （P>0.05）. After 12 weeks of treatment， the body weight and body mass index of the patients and the total score of PANSS in the study group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total score of TESS between the two groups （P>0.05）. Conclusion Ziprasidone as a supplemental treatment is associated with weight loss in patients with schizophrenia who receiving the treatment of Clozapine. However， evidence-based medicine is needed to recommend it to clinical practice.

[Key words] Ziprasidone; Schizophrenia; Clozapine; Body weight; Body mass index

精神分裂癥多起病于青壯年，病程多遷延，給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。氯氮平是一種非典型抗精神病藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，尤其對(duì)難治性精神障礙患者有獨(dú)特的療效。但氯氮平所致體重增加已成為精神分裂癥治療中不可忽視的問(wèn)題。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥服用氯氮平治療12周后，高達(dá)75%的患者體重增加≥7%[3]。體重增加不僅降低患者的服藥依從性，也可導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸，如退行性關(guān)節(jié)病、2型糖尿病、心腦血管疾病、肝腎疾病以及某些腫瘤等[4]。體重增加問(wèn)題還可增加精神分裂癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)持續(xù)20年的重復(fù)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與一般健康人群比，精神分裂癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍以上[5]。其中，心血管系統(tǒng)疾病是其主要的死亡原因之一，有75%的精神分裂癥患者死于心血管系統(tǒng)疾病[5]，且與一般健康人群相比，冠心病的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高了2倍[6]。

除阿立哌唑和齊拉西酮外，其他非典型抗精神病藥物均可引起體重增加和糖脂代謝紊亂[1]。一項(xiàng)輔助阿立哌唑治療精神分裂癥的Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑與對(duì)照組比較，可顯著改善慢性精神分裂患者的體重增加問(wèn)題[7]。近期發(fā)表的一項(xiàng)綜述發(fā)現(xiàn)，小劑量齊拉西酮對(duì)改善抗精神病藥物（如氯氮平）所致體重增加問(wèn)題有幫助[8]。齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類或丁酞苯類抗精神病藥物不同，對(duì)組胺H1受體具有中等親和力[9]。劉文庭等[10]研究了6種抗精神病藥物治療12周對(duì)體重、血糖、血脂及催乳素的影響，發(fā)現(xiàn)齊拉西酮治療分裂癥患者時(shí)對(duì)內(nèi)分泌影響的副反應(yīng)最小。因此本研究探討附加小劑量齊拉西酮治療12周對(duì)氯氮平所致體重增加的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2017年1月～2018年1月收治的80例精神分裂癥分裂癥患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（40例）與對(duì)照組（40例）。研究組中，男21例，女19例;年齡27～47歲，平均（35.8±6.2）歲;病程7～15年，平均（10.7±3.8）年;氯氮平劑量300～400 mg/d，平均（350.5±70.1）mg/d。對(duì)照組中，男18例，女22例;年齡29～45歲，平均（37.6±7.1）歲;病程7～14年，平均（11.2±3.2）年;氯氮平劑量300～400 mg/d，平均（360.1±69.3）mg/d。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①精神分裂癥的診斷符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（第4版）[11]診斷標(biāo)準(zhǔn);②性別不限，年齡18～60歲;③穩(wěn)定期患者被定義為陽(yáng)性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[12]總評(píng)分≤60分，近4周內(nèi)均予氯氮平治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①器質(zhì)性精神障礙及精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致精神障礙者;②合并嚴(yán)重軀體疾病者;③懷孕或計(jì)劃妊娠者;④聯(lián)合一些可影響體重的藥物，如二甲雙胍等。本項(xiàng)研究在開(kāi)展之前獲得了我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

研究組采用氯氮平聯(lián)合齊拉西酮治療方法，對(duì)照組采用氯氮平單一治療方法。所有的受試者均服用氯氮平片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160608，規(guī)格：25 mg/片）300～400 mg/次，1次/d，口服。研究組均予齊拉西酮膠囊（江蘇恩華藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160702，規(guī)格：20 mg/粒）80～120 mg/次，2次/d口服聯(lián)合氯氮平片（用法同對(duì)照組）治療。所有受試者接受為期12周的治療，并在治療前和治療12周后進(jìn)行隨訪。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)包括體重、體重指數(shù)（BMI）和不良反應(yīng)。（1）體重：由我院受過(guò)專門培訓(xùn)的2位精神科主管護(hù)師測(cè)量所有受試者在空腹時(shí)（禁食8 h）的體重，最終選取平均值。（2）BMI=體重（kg）/身高（m2）。（3）臨床療效采用PANSS評(píng)定[12]，分值為30～210分，分?jǐn)?shù)越高提示精神病性癥狀越重。（4）不良反應(yīng)采用不良反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[13]，分值為0～140分，分?jǐn)?shù)越高提示不良反應(yīng)越重。藥物不良反應(yīng)包括以下項(xiàng)目。①中毒行為：意識(shí)模糊，興奮或激活，情感憂郁，活動(dòng)增加或減少，失眠，嗜睡;②化驗(yàn)異常：血常規(guī)異常，肝功能、血脂異常;③神經(jīng)系統(tǒng)：肌強(qiáng)直，震顫，扭轉(zhuǎn)性不能;④自主神經(jīng)系統(tǒng)：口干，鼻塞，視物模糊，便秘，出汗，惡心嘔吐，腹瀉;⑤心血管系統(tǒng)：血壓降低，頭昏，心動(dòng)過(guò)速，高血壓，心電圖（ECG）異常;⑥月經(jīng)不調(diào);⑦其他：皮膚癥狀，體重變化，食欲性欲減退，遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙。PANSS和TESS均由兩位精神科主治醫(yī)生盲法評(píng)定（一致性評(píng)定的ICC值>0.9）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組脫落情況的比較

本項(xiàng)研究共脫落4例（5%）：研究組（1例失訪，1例嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)）和對(duì)照組（2例失訪）均有2例脫落。兩組脫落率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2兩組治療前后體重和BMI的比較

兩組患者的體重和BMI治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)治療12周后，研究組患者的體重和BMI低于治療前及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）（表1）。

2.3兩組治療前后PANSS、TESS總分的比較

兩組患者治療前的PANSS總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療12周后的PANSS總分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;經(jīng)治療12周后，研究組患者的PANSS總分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前的TESS總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療12周后的TESS總分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療12周后的TESS總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

在非典型抗精神病藥物中，氯氮平和奧氮平是導(dǎo)致體重增加及糖脂代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)最高，同時(shí)也能導(dǎo)致患者不良轉(zhuǎn)歸，如心腦血管疾病和2型糖尿病等，這些均是增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素[3-4]。目前，氯氮平所致體重增加問(wèn)題的機(jī)制仍不清楚，可能與激活某些受體（如H1受體）有關(guān)[1]。一方面是促進(jìn)精神分裂癥患者食欲增加，另一方面是通過(guò)過(guò)度鎮(zhèn)靜，間接地導(dǎo)致患者體重增加[1]。國(guó)外學(xué)者通過(guò)對(duì)包括氯氮平在內(nèi)的17種抗精神病藥受體親和力進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物研究，發(fā)現(xiàn)體重增加與H1受體的拮抗作用密切相關(guān)[14]。

本研究結(jié)果顯示：①聯(lián)合齊拉西酮治療可顯著地改善精神分裂癥患者的精神病性癥狀，這與近期發(fā)在《World Psychiatry》上的一篇Meta分析結(jié)果一致[15];②聯(lián)合齊拉西酮治療還能顯著降低患者的體重和BMI，這與劉麗等[16]研究結(jié)果一致。劉麗等[16]對(duì)近半年未服用過(guò)抗精神病藥物的精神分裂癥患者63例，隨機(jī)分為齊拉西酮組（奧氮平15 mg/d+齊拉西酮40 mg/d;n=31）和安慰劑組（奧氮平15 mg/d;n=32）治療6周，發(fā)現(xiàn)安慰劑組體重和BMI變化值明顯高于齊拉西酮組（P<0.05）。另外，Rummel-Kluge等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮在所有的抗精神病藥物中對(duì)體重的影響是最小的。這一發(fā)現(xiàn)可能與齊拉西酮對(duì)多巴胺D2和D3受體具有較高的親和力，而對(duì)H1受體的親和力較低有關(guān)，降低患者食欲，并減少其攝入量[18-20]。

Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)，肌內(nèi)注射齊拉西酮可引起QT間期延長(zhǎng)。該項(xiàng)研究報(bào)道了一例23歲男性精神分裂癥接受了20 mg肌內(nèi)注射齊拉西酮治療后，出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)83 ms。一項(xiàng)綜述也報(bào)道，QT間期延長(zhǎng)與齊拉西酮的使用密切相關(guān)，嚴(yán)重時(shí)接受齊拉西酮治療的患者還可出現(xiàn)心律失常，但兩組的不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[22]。而且該研究中，研究組有1例患者因錐體外系不良反應(yīng)而脫落，但研究組和對(duì)照組在總脫落率上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

本項(xiàng)研究存在以下不足：①樣本量較小;②未對(duì)所有受試者的飲食及運(yùn)動(dòng)進(jìn)行控制;③缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，接受氯氮平治療的精神分裂癥患者應(yīng)定期檢測(cè)體重及代謝相關(guān)不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)，可首先予以生活方式調(diào)整或予小劑量齊拉西酮治療。

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（收稿日期：2019-11-04? 本文編輯：陳文文）