Lennox-Gastaut綜合征治療研究進(jìn)展

宮玉哲,王天成

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院癲癇科，蘭州 730000)

1966年Gastaut等[1]提出了一種表現(xiàn)為“兒童癲癇病伴彌漫性慢棘波”的臨床綜合征，其特征性發(fā)作形式是強(qiáng)直發(fā)作、不典型失神及失張力發(fā)作，后人將其稱為L(zhǎng)ennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)，因癲癇發(fā)作和癇性放電對(duì)認(rèn)知功能及智力產(chǎn)生進(jìn)行性損害，因而被歸類為癲癇性腦病[2]。LGS多見(jiàn)于3～5歲兒童，發(fā)病率占兒童癲癇的1%～4%，占所有癲癇的1%～2%，男童發(fā)病率高于女童[3-5]。LGS的病因可歸為結(jié)構(gòu)性病因(腦發(fā)育畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦腫瘤、頭部外傷等)和遺傳病因或未知病因。

LGS是一種難治性癲癇綜合征，除對(duì)因治療外，最重要的是抗癲癇治療。盡管越來(lái)越多的抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AEDs)被用于臨床治療，但目前尚無(wú)一種AEDs單藥能控制LGS癲癇發(fā)作。除藥物治療外，生酮飲食(ketogenic diet，KD)、外科手術(shù)等治療方式也被應(yīng)用于臨床，每種治療方法的適用人群及優(yōu)缺點(diǎn)不同。因完全控制癲癇發(fā)作并逆轉(zhuǎn)智力障礙對(duì)LGS患者難以實(shí)現(xiàn)，故LGS的治療主要是減少最具致殘性和傷害性發(fā)作類型的頻率，如強(qiáng)直發(fā)作及失張力發(fā)作，在最大程度控制癲癇發(fā)作的同時(shí)，治療不良反應(yīng)也最小[3,6]?，F(xiàn)就LGS的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

1 藥物治療

1.1丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA) VPA常作為治療LGS的首選藥物，因其是一種廣譜AEDs，對(duì)多種發(fā)作類型均有效，且增加劑量不會(huì)加重癲癇發(fā)作。目前已明確的VPA的作用機(jī)制包括增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的合成與傳遞，抑制其降解；減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)β-羥基丁酸釋放；抑制N-甲基-D天冬氨酸受體介導(dǎo)的興奮性傳遞；調(diào)節(jié)5-羥色胺和多巴胺能神經(jīng)傳遞；阻斷電壓門(mén)控鈉離子通道和鈣離子通道等[7]。

VPA治療LGS時(shí)能夠有效降低肌陣攣、不典型失神和失張力發(fā)作的頻率[8-9]。李小亞等[10]研究認(rèn)為，與奧卡西平相比，VPA具有更高的有效率，更低的不良反應(yīng)發(fā)生率，可改善患者的認(rèn)知功能及遠(yuǎn)期腦電圖。VPA的起始劑量為7～10 mg/(kg·d)，根據(jù)服用劑型不同，每日服用次數(shù)不同，糖漿每日3～4次，緩釋片每日2次，控釋片每日1次；成人起始劑量為500 mg/d，每周增加5 mg/(kg·d)，最大劑量為560 mg/d。加量過(guò)程中需要檢測(cè)血漿藥物濃度，使其保持在50～100 mg/L的水平[3]。VPA的常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、體重增加、鎮(zhèn)靜、疲勞和震顫[7]，其還可以導(dǎo)致多囊卵巢綜合征、月經(jīng)不調(diào)、胎兒畸形，因此慎用于育齡期癲癇患者[11]。對(duì)于這部分患者，臨床醫(yī)師需根據(jù)癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度及生育需求，權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎選擇VPA。

1.2拉莫三嗪(lamotrigine，LTG) 當(dāng)使用VPA癲癇發(fā)作控制效果不佳時(shí)，LTG可作為添加治療的選擇之一，尤其是當(dāng)患者存在強(qiáng)直陣攣發(fā)作或失張力發(fā)作時(shí)。有學(xué)者指出，LTG可用于2～12歲LGS相關(guān)癲癇發(fā)作[12]。LTG的作用機(jī)制是抑制電壓門(mén)控鈉離子通道，穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸等的釋放；阻斷鈣電流、鉀電流及煙堿受體通道等[13]。Motte等[14]對(duì)169例LGS患者進(jìn)行雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LTG組(79例)癲癇發(fā)作頻率減少50%以上者有26例，而安慰劑組(90例)有14例，說(shuō)明LTG是治療LGS的有效藥物。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，相較于單用LTG，聯(lián)合使用VPA的效果更佳，不良反應(yīng)發(fā)生率亦較低，還可促進(jìn)患兒行為能力的改善[15]。此外，VPA可減慢LTG的代謝，提高LTG血漿藥物濃度，故兩者聯(lián)合使用時(shí)，LTG的劑量需要減半[16]。LTG常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹、頭痛、惡心、嘔吐等，罕見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng)有Stevens-Johnson綜合征[17]，在使用LTG時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始緩慢滴定，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，使其保持在1～10 mg/L的水平[18]，并告知患者及家屬注意有無(wú)皮疹出現(xiàn)，若有則須立即停藥就診。

1.3托吡酯 托吡酯是另一種治療LGS的較為常用的藥物，是一種廣譜AEDs。托吡酯的作用機(jī)制是阻滯電壓門(mén)控鈉離子通道和鈣離子通道，抑制興奮性氨基酸釋放，增強(qiáng)GABA的抑制作用[19]。Sachdeo等[20]對(duì)96例LGS患者進(jìn)行雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，其中觀察組給予托吡酯 6 mg/(kg·d)，平均每月癲癇發(fā)作頻率較基線發(fā)作頻率下降了14.8%，而安慰劑組增加了5.1%，觀察組發(fā)作嚴(yán)重程度有很大改善。在另一項(xiàng)納入97例LGS患者的研究中，給予患者10 mg/(kg·d)的托吡酯，6個(gè)月內(nèi)15%的患者失張力發(fā)作完全控制，55%的患者失張力發(fā)作頻率下降≥50%，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，如嗜睡(17%)、腹瀉(14%)、食欲減退(12%)、嘔吐(11%)等[21]。以上研究證實(shí)，托吡酯可有效控制LGS的失張力發(fā)作，且耐受性良好。托吡酯緩釋片被批準(zhǔn)用于治療2歲及以上LGS患者的癲癇發(fā)作，相對(duì)于普通片劑，托吡酯緩釋片有更穩(wěn)定的血藥濃度、更好的耐受性和服藥依從性，不良反應(yīng)也相對(duì)較少[22]。

VPA、LTG、托吡酯是治療LGS的一線藥物。相關(guān)研究表明，VPA控制全面性癲癇的效果最佳，LTG的療效優(yōu)于托吡酯；在不良反應(yīng)和耐受性方面，LTG優(yōu)于VPA，VPA優(yōu)于托吡酯[23]。

1.4左乙拉西坦(levetiracetam，LEV) LEV具有適用范圍廣、不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)，其是治療癲癇的一個(gè)重要選擇。LEV抗癲癇的作用機(jī)制目前尚未完全明確，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：阻斷大腦皮質(zhì)GABA受體下調(diào)，增強(qiáng)GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用；抑制海馬錐體神經(jīng)元的電壓門(mén)控鈣離子通道；調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)從突觸囊泡中釋放，抑制神經(jīng)元異常放電[24]。韓國(guó)的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)研究了LEV[初始劑量為10 mg/(kg·d)，逐漸加量至20～80 mg/(kg·d)的維持劑量]治療LGS的療效和安全性，結(jié)果顯示，LEV對(duì)LGS的多種發(fā)作類型均有效，55例患者中有32例癲癇發(fā)作頻率下降>50%，15例觀察期間無(wú)癲癇發(fā)作，報(bào)告的不良事件中最常見(jiàn)的是多動(dòng)癥(12.7%)，此外還有疲勞、嗜睡、局部水腫等[25]。鐘濤和高李華[26]通過(guò)比較LEV或托吡酯單藥治療LGS以及兩者聯(lián)用的療效，結(jié)果顯示，LEV聯(lián)合托吡酯治療LGS的有效率為90%(18/20)，顯著高于LEV(12/20)和托吡酯(10/20)單藥治療的有效率，且兩者聯(lián)用后患者的腦電圖放電指數(shù)下降，認(rèn)知功能改善，且不良反應(yīng)與單藥治療相比未明顯增加。

1.5盧非酰胺(rufinamide，RUF) RUF是一種新型AEDs，屬于三唑類衍生物，可用于LGS相關(guān)癲癇發(fā)作的輔助治療。RUF抗癲癇的作用機(jī)制可能與延長(zhǎng)電壓門(mén)控鈉離子通道失活，抑制電壓門(mén)控鈉離子通道Nav1.1激活有關(guān)[27-28]。Glauser等[29]對(duì)4～30歲的LGS患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受RUF治療的患者失張力發(fā)作明顯減少(-42.5%)，安慰劑組發(fā)作頻率增加1.4%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RUF不典型失神發(fā)作頻率亦明顯降低(-50.6%)。RUF可用于1～4歲LGS患兒的輔助治療，最大劑量可至1 000 mg/d，較常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡、疲勞以及皮疹等[30]。也有研究報(bào)道部分患者應(yīng)用RUF后出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)[31]。因RUF在控制失張力發(fā)作方面效果顯著，故有學(xué)者認(rèn)為RUF較其他藥物更適合作為治療LGS的二線藥物[32]。

RUF的服用劑量依據(jù)年齡、體重以及聯(lián)用藥物的不同而異。對(duì)于年齡>4歲且體重<30 kg的兒童，建議初始劑量為200 mg/d，每2日增加200 mg，最大劑量為1 000 mg/d，若同時(shí)服用VPA，則最大劑量為600 mg/d；對(duì)于體重>30 kg的兒童及成人，應(yīng)從400 mg/d起始，根據(jù)體重，逐漸加量至1 800～3 200 mg/d[33]。

1.7大麻二酚(cannabidiol，CBD) CBD是一種無(wú)致幻性的大麻提取物，分別于2017年和2018年被美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)作為2歲及以上LGS患者的輔助治療藥物。CBD的抗癲癇機(jī)制包含：①拮抗G蛋白偶聯(lián)受體55，從而抑制致癇灶內(nèi)神經(jīng)元鈣離子的釋放及神經(jīng)元興奮性；②作為香草酸瞬時(shí)受體亞型1的激動(dòng)劑，降低香草酸瞬時(shí)受體亞型1通道的敏感性，減少鈣離子內(nèi)流，從而減少神經(jīng)元的異?；顒?dòng)；③CBD能夠阻斷核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的作用，減少腺苷攝取，抑制神經(jīng)元興奮性，發(fā)揮抗驚厥作用；④其他機(jī)制包括阻斷電壓門(mén)控鈉離子通道、鉀離子通道和鈣離子通道等[39]。Devinsky等[40]對(duì)214例難治性癲癇患者(其中30例為L(zhǎng)GS)進(jìn)行多中心開(kāi)放性試驗(yàn)，在原有AEDs的基礎(chǔ)上添加CBD，初始劑量為2～5 mg/(kg·d)，逐漸加量至最大劑量25 mg/(kg·d)或出現(xiàn)耐藥，37%的LGS患者發(fā)作頻率下降50%以上；治療期間的不良反應(yīng)包括嗜睡、食欲下降、腹瀉等，但這些不良反應(yīng)均為輕中度、短暫性，經(jīng)對(duì)癥治療后可迅速恢復(fù)。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，服用CBD的LGS患者每月癲癇發(fā)作頻率降低了41.2%，而安慰劑組降低了13.7%，44%的患者發(fā)作頻率較基線水平下降≥50%[41]。CBD是治療LGS有效且耐受性良好的藥物。

1.8類固醇皮質(zhì)激素 目前關(guān)于類固醇皮質(zhì)激素治療LGS的臨床研究較少，其長(zhǎng)期療效和耐受性尚需進(jìn)一步研究。類固醇皮質(zhì)激素可能是通過(guò)改變神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)比率，糾正細(xì)胞內(nèi)低葡萄糖水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)腺苷和神經(jīng)甾體的生成，從而發(fā)揮抗癲癇作用[42]。Pera等[43]在原治療的基礎(chǔ)上給予11例難治性癲癇性腦病患者(其中5例為L(zhǎng)GS)甲潑尼龍治療，靜脈注射15～30 mg/(kg·d)，連續(xù)3 d，每月1次，持續(xù)4個(gè)月，除3例存在結(jié)構(gòu)性病因的患者外，其余8例發(fā)作頻率均減少50%以上，且在治療后仍保持較低的發(fā)作次數(shù)，對(duì)治療有反應(yīng)的LGS患者，腦電圖棘慢復(fù)合波平均減少34%，治療期間僅有1例出現(xiàn)輕微的短暫性高血糖，1例體重稍增加。

2 非藥物治療

2.1KD KD是一種脂肪含量高、碳水化合物含量較低的飲食，是近年來(lái)治療藥物難治性癲癇的方法之一。一項(xiàng)針對(duì)47例LGS患者的前瞻性研究表明，接受KD治療3個(gè)月后，有22例患者出現(xiàn)腦電圖背景改善(背景頻率增加)，21例發(fā)作間期癇樣放電減少，與基線水平相比，52%的患者在接受KD治療6個(gè)月后，癲癇發(fā)作頻率降低≥50%；研究還發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后腦電圖特征改善者，后期癲癇發(fā)作控制效果亦較好，即腦電圖背景改善與間期放電減少可作為KD治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)[44]。還有學(xué)者指出，KD不僅可以降低LGS的發(fā)作頻率，亦可提高患者的認(rèn)知水平，改善語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能，KD可有嘔吐、腹瀉、便秘、無(wú)癥狀性低血糖等不良反應(yīng)，但一般癥狀較輕微[45]。國(guó)際KD研究組建議，接受KD治療前需排除代謝紊亂，并評(píng)估是否合并其他嚴(yán)重疾??；治療期間每間隔6個(gè)月隨訪1次，若治療無(wú)效則考慮在3個(gè)月后停止KD，若有效則在開(kāi)始治療2年后停止[46]。

2.2切除手術(shù) 對(duì)于明確存在結(jié)構(gòu)性病因的LGS患者，若藥物治療反應(yīng)不佳，可考慮手術(shù)切除致癇灶。術(shù)前須行頭顱磁共振成像、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像、視頻腦電圖監(jiān)測(cè)等相關(guān)檢查以明確病變部位，以及是否為局灶性癲癇。若為全面性癲癇，只要一側(cè)大腦半球放電占主導(dǎo)地位，且同側(cè)有相應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)，手術(shù)亦可獲得較好效果[47]。Kang等[48]對(duì)90例接受切除手術(shù)的LGS患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，50%的患者術(shù)后無(wú)癲癇發(fā)作，16.7%有罕見(jiàn)癲癇發(fā)作，對(duì)已切除的腦組織進(jìn)行病理分析后發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)發(fā)育畸形是最常見(jiàn)的病因，占全部病理類型的40%。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，接受切除手術(shù)后患者腦電圖癇性放電頻率降低，社會(huì)適應(yīng)能力和生活質(zhì)量有不同程度的提高[48]。有研究者發(fā)現(xiàn)，切除手術(shù)治療LGS的效果與患者的年齡密切相關(guān)，5歲以下患兒預(yù)后最佳，年齡越大療效越差，對(duì)于存在手術(shù)指征的LGS患者，盡早手術(shù)療效良好，也更有利于患者智力水平及生活質(zhì)量的提高[49]。

2.3胼胝體切開(kāi)術(shù)(corpus callosotomy，CC) CC即切斷連接左右兩側(cè)大腦半球白質(zhì)纖維束的手術(shù)方式，以阻斷兩側(cè)大腦半球間異常電活動(dòng)的傳播，從而控制全身性癲癇發(fā)作。較早的研究證實(shí)，CC對(duì)控制LGS患者的失張力發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作及不典型失神有效，其中對(duì)失張力發(fā)作的療效較好，發(fā)作頻率可降低92%，但存在發(fā)生失聯(lián)合綜合征、腦水腫、近中半球梗死等并發(fā)癥的可能性[50]。胼胝體前段切開(kāi)術(shù)較CC較少發(fā)生以上并發(fā)癥，且療效較多種AEDs聯(lián)合治療的療效更佳，還能夠改善患者的生活質(zhì)量，提高認(rèn)知水平[51]。有學(xué)者采用立體定向激光消融胼胝體術(shù)消融胼胝體前2/3部分，該手術(shù)方式明顯降低了癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度，該術(shù)式不僅無(wú)需開(kāi)顱，還能夠減少不良反應(yīng)、縮短住院時(shí)間[52]。CC是一種姑息性手術(shù)，對(duì)于失張力等發(fā)作頻繁且其他治療方式無(wú)效的患兒，可考慮早期行CC治療，以保護(hù)尚在發(fā)育中的大腦，提高患兒的認(rèn)知水平。

2.4迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation，VNS)

當(dāng)藥物難治性癲癇患者不適合以上兩種手術(shù)治療措施時(shí)可考慮VNS。研究發(fā)現(xiàn)，接受VNS治療的113例LGS患者中，癲癇發(fā)作頻率降低50%以上者占55%，患者情緒普遍較術(shù)前改善；VNS常見(jiàn)的并發(fā)癥有手術(shù)部位感染、聲帶麻痹、咳嗽等[53]。VNS對(duì)除強(qiáng)直性發(fā)作以外的發(fā)作類型療效較佳，發(fā)作頻率可降低80.8%，對(duì)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的療效最差[53]。Katagiri等[54]評(píng)估了CC聯(lián)合VNS治療LGS的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VNS可控制CC后殘留的癲癇發(fā)作，且與發(fā)作類型無(wú)關(guān)，即使對(duì)CC治療無(wú)應(yīng)答者，亦對(duì)VNS有反應(yīng)。當(dāng)患者以肌陣攣發(fā)作為主時(shí)，考慮到療效和不良反應(yīng)，首選的手術(shù)方式是VNS[3]。

2.5經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS) tDCS治療癲癇是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。tDCS可能是通過(guò)改變神經(jīng)元細(xì)胞的膜電位調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性的，盡管tDCS需要的電流很小，但對(duì)于降低負(fù)極正下方的神經(jīng)元超極化閾值仍較大[55]。Auvichayapat等[56]對(duì)22例LGS患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，tDCS治療組(每日給予2 mA、30 mtDCS刺激，持續(xù)5 d)患者自治療第1日起，癲癇發(fā)作頻率和癇性放電即顯著低于對(duì)照組，且在治療1次后，癲癇放電減少可持續(xù)3周，證明tDCS治療LGS有效。目前關(guān)于tDCS治療LGS的證據(jù)較少，尚需更多大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探究。

3 小 結(jié)

LGS的治療對(duì)于全世界癲癇學(xué)家而言都是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。由于很難實(shí)現(xiàn)完全控制癲癇發(fā)作，所以應(yīng)將治療的重點(diǎn)放在減少最具致殘性的癲癇發(fā)作類型上，防止患者因癲癇發(fā)作時(shí)跌倒而受到二次傷害。大部分患者可能需要綜合治療，在制定治療方案時(shí)需要綜合考慮療效、不良反應(yīng)、患者對(duì)治療的依從性以及經(jīng)濟(jì)水平，在抗癲癇治療的同時(shí)應(yīng)結(jié)合康復(fù)治療，以改善患者的認(rèn)知水平、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能，盡可能多的保留其社會(huì)功能，提高患者及家屬的生活質(zhì)量。目前仍需更多大樣本、多中心的臨床研究以探索和發(fā)現(xiàn)治療LGS更好的方法。