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    阿帕替尼治療軟組織肉瘤的有效性及安全性 27例回顧分析

    2020-05-23 13:26:02龔濤軍何梅王一天閔理周勇羅翼段宏屠重棋
    中國骨與關(guān)節(jié)雜志 2020年5期
    關(guān)鍵詞:阿帕替尼阿帕肉瘤

    龔濤軍 何梅 王一天 閔理 周勇 羅翼 段宏 屠重棋

    軟組織肉瘤 ( soft tissue sarcoma,STS ) 是罕見的惡性間質(zhì)腫瘤,包括超過 70個(gè)不同和高度多樣化的組織亞型,滑膜肉瘤 ( synovial sarcoma,SS ) 占所有STS 的比例為 5%~10%,腺泡樣軟組織肉瘤 ( alveolar soft part sarcoma,ASPS ) 占所有 STS 的比例僅為0.5%~1.0%,都具有特征性染色體易位及融合基因形成[1-5]。對于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者,多學(xué)科治療方法包括化療和局部治療 ( 手術(shù)和放療 ) 已經(jīng)極大改善了 STS 患者的生存率。然而,部分患者在初次就診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4,6],最常轉(zhuǎn)移病灶為肺部( 80% ),其它常見轉(zhuǎn)移病灶為淋巴結(jié) ( 20% ),骨( 9.9% ) 和肝臟 ( 4.5% ) 等,這些患者的 5年生存率僅為 20%~30%[7-9]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) ( NCCN ) 建議對于晚期、不適合手術(shù)以及轉(zhuǎn)移性軟組織惡性腫瘤而言,化療為一線治療方案,但是晚期或者轉(zhuǎn)移性STS 通常對于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療藥物不敏感[4,9]。

    病理性血管生成在骨與軟組織惡性腫瘤進(jìn)展、侵犯和轉(zhuǎn)移中具有關(guān)鍵作用,因此血管生成抑制劑治療晚期或轉(zhuǎn)移性 STS 可能有效。許多抗血管生成靶向藥物已經(jīng)應(yīng)用于 STS 治療,包括帕唑帕尼[10]、克唑替尼[11]、索拉非尼[12]和安羅替尼[13]等。

    阿帕替尼是新興的酪氨酸激酶受體抑制劑,選擇性作用于血管內(nèi)皮生長因子受體 2( VEGFR-2)ATP 結(jié)合位點(diǎn),阻止下游信號傳導(dǎo)通路,從而抑制腫瘤血管生成[14-15]。阿帕替尼治療晚期胃癌能夠延長患者的無進(jìn)展生存期 ( PFS ) 和總體生存期( OS )[16]。因此認(rèn)為阿帕替尼可作為各類難治性肉瘤的一種治療選擇,包括血管肉瘤,黏液樣 / 小圓細(xì)胞脂肪肉瘤,SS,未分化多形性肉瘤,骨肉瘤,橫紋肌肉瘤以及 ASPS 等[17-20]。

    資料與方法

    一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1. 納入標(biāo)準(zhǔn):( 1) 2015年 1月 1日至 2018年7月 18日,在本院接受治療的 STS 患者;( 2) 組織學(xué)證實(shí)為 SS 或腺泡樣肉瘤者;( 3) 患者不適合接受根治治療 ( 病灶不能切除或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā) )者;( 4) 無惡性腫瘤史者;( 5) 未接受過靶向治療者;( 6) 臨床資料完整者。

    2. 排除標(biāo)準(zhǔn):( 1) 組織學(xué)未證實(shí)為 STS 者;( 2)先前有惡性腫瘤史者;( 3) 先前于外院接受治療者;( 4) 臨床資料不完整者;( 5) 失訪者。

    二、臨床資料

    本研究共納入 27例 ( 表 1,2)。所有患者病理分級均為 3級或 4級。27例平均年齡為 30.2( 8~71) 歲,平均隨訪 13.7( 2.8~34.1) 個(gè)月。22例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 ( 包括肺部和骨轉(zhuǎn)移 ),5例局部復(fù)發(fā)。27例中,5例將阿帕替尼作為一線治療,19例將阿帕替尼作為二線治療,3例將阿帕替尼作為三線治療。19例二線治療患者中,14例化療為一線治療,5例手術(shù)為一線治療;3例三線治療患者中,手術(shù)為一線治療,化療為二線治療。

    表1 患者信息Tab.1Patients' characteristics

    三、治療方法

    本組阿帕替尼的推薦劑量為 500mg 每日 1次,年齡低于 10歲的患者,劑量減少為 250mg 每日1次,28天為一個(gè)治療周期,根據(jù)治療過程中的藥物反應(yīng)效果,酌情調(diào)整藥物劑量或終止治療。毒性限制劑量 ( DLT ) 定義為可能或確切藥物相關(guān)毒性反應(yīng)達(dá)到 3級或 4級。

    四、有效性與安全性評估

    根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ( RECIST version 1.1)評估治療效果,記錄客觀緩解率 ( ORR ),即達(dá)到完全緩解 ( CR ) 和部分緩解 ( PR ) 的病例數(shù)所占百分比,以及阿帕替尼治療后的 PFS 和 OS,同時(shí)記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。治療有效性主要通過 CT評估肺轉(zhuǎn)移病灶,MRI 評估原發(fā)病灶。另外,依據(jù)“不良反應(yīng)通用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”[27]評估不良反應(yīng) ( AEs )的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

    五、數(shù)據(jù)分析

    Kaplan-Meier 生存曲線用于評估 PFS 和 OS,使用 GraphPad Prism7.0軟件分析數(shù)據(jù)。PFS 定義為確診日期至疾病進(jìn)展日期或最后一次隨訪日期為止所包含的時(shí)間段,OS 定義為確診日期至死亡或失訪為止所包含的時(shí)間段。通過對數(shù)秩檢驗(yàn)評估 PFS 和 OS的顯著性 (P<0.05雙側(cè)檢驗(yàn) )。

    表2 阿帕替尼治療 27例軟組織肉瘤患者信息總覽Tab.2Clinical characteristics of 27STS patients treated with apatinib

    結(jié) 果

    一、患者信息 ( 表 2)

    二、有效性

    直至末次隨訪,4例 S S 患者已世。依據(jù)RECIST,本組 27例中,1例 CR,14例 PR,8例穩(wěn)定狀態(tài) ( SD ),4例疾病進(jìn)展 ( PD ) ( 表 2)?;颊咧形?PFS 為 12.38個(gè)月 ( 95%CI,12.23-NE )。但是中位 OS 尚未獲得 ( 圖 1,2)。ORR 為 55.6% ( 12.16~100.00),疾病控制率 ( DCR ) 為 85.2% ( 34.39~100.00) ( 圖 3,表 3)。

    三、安全性

    表3 治療效果方案及評估Tab.3Patients' clinical treatment evaluations

    本組 27例的毒性反應(yīng)見表 4,患者在使用阿帕替尼初始階段不良反應(yīng)均較嚴(yán)重,絕大多數(shù)患者經(jīng)積極對癥治療后較輕微 ( 1級或 2級 ) 并趨于平穩(wěn)。但是,有少部分患者不良反應(yīng)較為嚴(yán)重且難以控制,1例出現(xiàn) 3級或 4級的頭痛,1例 8歲患兒出現(xiàn)2級的手足皮膚反應(yīng)但不能耐受,均停藥,其余患者未有因不良反應(yīng)而停藥。

    表4 不良反應(yīng)Tab.4Adverse events

    圖1 無進(jìn)展期生存期Fig.1Progression-free survival

    圖2 總體生存期Fig.2Overall survival

    討 論

    STS 通常具有高轉(zhuǎn)移潛能并且易對傳統(tǒng)化療藥物產(chǎn)生耐藥,軟組織惡性腫瘤的耐藥機(jī)制復(fù)雜多變,可涉及癌癥干細(xì)胞的遺傳耐藥性,藥物代謝酶,對信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)以及腫瘤異質(zhì)性等[21],同時(shí),其預(yù)后取決于腫瘤危險(xiǎn)因素:高級別腫瘤,瘤徑>5cm,原發(fā)部位,診斷時(shí)年齡>10歲,腫瘤向周圍組織侵犯,腫瘤邊界>R0等[26]。

    圖3 該 ASPS 患者的最佳治療效果為 CR,圖為使用阿帕替尼治療前 ( a ) 與治療后 ( b ) 肺部 CT 對比Fig.3ASPS patient with best response of CR. Lung CT images showed the differences before ( a ) and after ( b ) apatinib administration

    先前諸多文獻(xiàn)報(bào)道已經(jīng)證實(shí) STS 患者中強(qiáng)表達(dá)與血管生成相關(guān)的基因,如血管內(nèi)皮生長因子受體 1( VEGFR-1),VEGFR-2,VEGFR-3,表皮生長因子 ( EGF ),MET,RET,血小板源生長因子 B( PDGFB ) 以及遺傳免疫相關(guān)受體,例如 toll 樣受體 2( TLR2) 和 TLR9[22-23]。VEGF 的表達(dá)水平與 STS 患者的預(yù)后密切相關(guān),VEGF 在腫瘤的血管生成中有著十分重要的作用,抑制 VEGF 表達(dá)可以抑制腫瘤的生長,而 VEGFR-2是公認(rèn)的 VEGF 誘導(dǎo)表型的關(guān)鍵調(diào)質(zhì)[24]。特異性 VEGFR-2抑制劑阿帕替尼于2014獲中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管交界處腺癌。

    圖4 該 SS 患者的最佳治療效果為 PR,圖為使用阿帕替尼治療前 ( a ) 與治療后 1個(gè)月 ( b ),治療后 3個(gè)月 ( c ) 肺部 CT 對比Fig.4SS patient with best response of PR. Lung CT showed the differences before ( a ), one month ( b ) and 3months ( c ) after apatinib administration

    Zhu 等[20]將阿帕替尼作為二線治療選擇,ORR為 33.3%;Xie 等[19]將阿帕替尼作為二線治療或三線治療方案,最終阿帕替尼治療骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤以及 STS 的 ORR 分別為 40.9%( 9/ 22),70.0% ( 7/ 10),100.0% ( 3/ 3),71.4%( 15/ 21)。

    本研究的主要目的是評估阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性STS ( SS 及 ASPS ) 患者的有效性及安全性。其中,1例 CR,14例 PR,8例 SD,4例 PD,ORR 及 DCR分別為 55.6% ( 12.16~100.00)、85.2% ( 34.39~100.00)。值得注意的是,1例 ASPS 患者達(dá)到了CR,其在接受阿帕替尼治療之前,使用傳統(tǒng)化療藥物治療效果不佳,因此將阿帕替尼作為二線治療。出于經(jīng)濟(jì)原因,此例患者在接受阿帕替尼治療后 5.8個(gè)月退出了治療。至末次隨訪,患者再次出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移,與最初的胸部 CT 對比,反應(yīng)性可評估為 PR,筆者認(rèn)為,與先前報(bào)道之間的差異在于化療與否。Xie 等報(bào)道阿帕替尼治療 STS 的 ORR 為71.4% ( 15/ 21),但為短期結(jié)果。本研究的 ORR 為55.6%,但所納入患者已有轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā),均屬于中晚期。大多數(shù)患者仍處于 PR 或疾病穩(wěn)定狀態(tài)階段,因此緩解的持續(xù)時(shí)間還不能得知。阿帕替尼的每日劑量為 500mg,對于年齡<10歲的患者劑量降低為每日 250mg,而低于 250mg 的劑量也有報(bào)道。因此,本研究的 ORR 可能受藥物劑量的影響。

    Van 等[25]建議,藥物治療有效指標(biāo)為:對于一線治療,6個(gè)月 PFS 為 30%~56%;對于二線治療,3個(gè)月 PFS>40%。因此,本研究結(jié)果表明對于難治性 STS 的患者而言,阿帕替尼可以作為一線治療或二線治療選擇。

    本組常見的不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng) 48.1%( 13/ 27),胃腸道反應(yīng) 48.1% ( 13/ 27),毛發(fā)色素減退 29.6% ( 8/ 17),口腔潰瘍 22.2% ( 6/ 27)。其余少見不良反應(yīng)為乏力、納差、頭痛、傷口愈合困難、高血壓、月經(jīng)紊亂等 ( 表 4) 。先前文獻(xiàn)報(bào)道指出,出現(xiàn) 3級或 4級嚴(yán)重不良反應(yīng),特別是 3級或4級高血壓及手足皮膚反應(yīng)的患者有更長的 PFS,本研究并未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。本組 27例中,1例出現(xiàn)3級或 4級的頭痛,1例 8歲患兒出現(xiàn) 2級的手足反應(yīng)綜合征但不能耐受,均停藥,其余患者未有因不良反應(yīng)而停藥。

    本研究的局限性:( 1) 該研究為回顧性研究,納入標(biāo)準(zhǔn)不如正規(guī)前瞻性試驗(yàn)嚴(yán)格;( 2) 樣本量較??;( 3) 平均隨訪時(shí)間較短;( 4) 部分患者聯(lián)合化療;( 5) 盡管阿帕替尼是特定的 VEGFR-2抑制劑,但其能否抑制 EGF、PDGFR α / β、AURORA-B、Ret、c-FMS 和 c-Kit 等因子活性還尚未可知。

    總之,對于 STS 患者而言,阿帕替尼可作為三線或二線甚至一線治療選擇用藥。其有效性和安全性,仍須多中心、大樣本、前瞻性研究的長期隨訪結(jié)果驗(yàn)證。

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