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    多黏菌素B 誘發(fā)皮膚色素沉著的機(jī)制研究

    2020-05-22 04:50:24張楚晗劉笑芬邢清和
    中國感染與化療雜志 2020年3期
    關(guān)鍵詞:肥大細(xì)胞組胺黑色素

    張楚晗,劉笑芬,張 菁,邢清和

    關(guān)鍵字: 多黏菌素B; 色素沉著; 機(jī)制研究

    多黏菌素B屬于多肽類抗生素,主要用于治療革蘭陰性菌相關(guān)的感染,如大腸埃希菌、克雷伯菌、沙門菌、巴斯德菌、志賀菌,尤其是耐藥銅綠假單胞菌和耐藥鮑曼不動桿菌等。近年來國內(nèi)外陸續(xù)有報道發(fā)現(xiàn)靜脈使用多黏菌素B誘發(fā)皮膚色素沉著過度的病例,患者主要表現(xiàn)為頭頸部的膚色變黑,不伴疼痛或瘙癢。目前關(guān)于這種色素沉著的機(jī)制研究結(jié)果顯示,組胺參與的機(jī)制假說證據(jù)較多。本文對多黏菌素B誘發(fā)色素沉著機(jī)制研究進(jìn)行綜述,為相關(guān)研究提供研究思路和理論基 礎(chǔ)。

    1 多黏菌素B誘發(fā)色素沉著的研究背景

    多黏菌素B導(dǎo)致的彌漫性皮膚色素沉著集中于患者頭頸部,其余部位膚色常沒有明顯改變,不伴疼痛或瘙癢。有罕見病例會伴隨出現(xiàn)四肢和軀干部位紅疹,紅疹消退后留下黑褐色斑點。該色素沉著最早可發(fā)生于靜脈應(yīng)用多黏菌素B后3 d,患者膚色隨著藥物暴露時間延長進(jìn)一步加深[1]。Mat t os等[2]的一項隊列研究結(jié)果顯示,約15.0%患者出現(xiàn)色素沉著過度。色素沉著出現(xiàn)的原因不明,可能的機(jī)制如下:①色素沉著集中于面部和頸部,推測與其他區(qū)域相比,頭頸部的黑色素細(xì)胞密度較高,皮脂腺豐富;②患者可分離出各種致病細(xì)菌,故二者相關(guān)性不大;③患者肩部和軀干的裸露皮膚癥狀不明顯,推測這種色素沉著與陽光照射無顯著相關(guān)性;④白種人患者出現(xiàn)色素沉著的頻率和程度低于膚色較深的患者,可能存在影響黑色素生成的種族差異。Mattos等[3]隨后進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),8.0%患者出現(xiàn)皮膚色素沉著過度,色素沉著部位皮膚的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,這些部位有豐富的黑色素細(xì)胞色素樹突狀網(wǎng)絡(luò),朗格漢斯細(xì)胞增生以及皮膚IL-6過度表達(dá);顯微鏡下觀察到真皮有輕度至中度的血管周圍淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞炎性浸潤;通過Masson-Fontana染色發(fā)現(xiàn),角質(zhì)形成細(xì)胞和黑色素細(xì)胞樹突內(nèi)的黑色素含量升高,但沒有黑色素細(xì)胞增生的證據(jù)。綜上推測,靜脈內(nèi)多黏菌素B治療引起的色素過度沉著與炎癥過程和黑色素細(xì)胞活化有 關(guān)。

    2 組胺參與多黏菌素B誘發(fā)色素沉著過程及機(jī)制

    2.1 多黏菌素B活化肥大細(xì)胞釋放組胺

    長期以來認(rèn)為多黏菌素B是一種肥大細(xì)胞激活劑。Bushby等[4]研究表明,多黏菌素B通過誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺,通過對小鼠皮下注射多黏菌素B,觀察到組胺釋放和腸系膜肥大細(xì)胞選擇性脫顆粒。多黏菌素B與肥大細(xì)胞表面非選擇性G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合,誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺[5-6]。因此推測多黏菌素B通過作用于肥大細(xì)胞膜表面的非選擇性G蛋白偶聯(lián)受體,激活后續(xù)細(xì)胞內(nèi)信號通路誘導(dǎo)組胺釋放[7],但具體作用于何種非選擇性受體尚不明確。同時,多黏菌素B的陽離子多肽結(jié)構(gòu),脂肪鏈?zhǔn)杷我约碍h(huán)肽結(jié)構(gòu)都是促使組胺釋放的關(guān)鍵因素[8-9]。

    2.2 組胺與黑色素細(xì)胞H2受體結(jié)合誘導(dǎo)黑色素生成

    組胺是一種常見的炎性介質(zhì),參與刺激黑色素生成。Yoshida 等[10]研究發(fā)現(xiàn),組胺可與黑色素細(xì)胞上的H2受體結(jié)合,激活黑色素細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷酸(cAMP)-蛋白激酶A(PKa)經(jīng)典黑色素合成通路,誘導(dǎo)酪氨酸酶的活化和黑色素的合成。然而黑色素的生成受到其他基因調(diào)控影響。Lee等[11]通過對GDF-15基因沉默和過表達(dá),證明該基因影響組胺誘導(dǎo)的黑色素生成和趨化遷移通路,H2受體激動劑amthamine(AA)和拮抗劑西咪替丁對黑色素細(xì)胞的刺激實驗表明組胺通過H2受體誘導(dǎo)GDF-15表達(dá),進(jìn)一步完善了組胺誘導(dǎo)黑色素生成的細(xì)胞內(nèi)通 路。

    多黏菌素B與真皮層的肥大細(xì)胞表面非選擇性受體結(jié)合,引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺,組胺與基底層(Basal layer)的黑色素細(xì)胞表面H2受體結(jié)合,誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞內(nèi)cAMP產(chǎn)生和PKa活化,其導(dǎo)致cAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)轉(zhuǎn)錄因子家族成員的磷酸化;同時,CREB轉(zhuǎn)錄因子激活多種基因,包括編碼小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)的基因,誘導(dǎo)多種與黑色素合成相關(guān)的酶和蛋白 [如酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相關(guān)蛋白(TYRP)、前黑素體蛋白Pmel17等]的轉(zhuǎn)錄,最終導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)黑色素合成增加。見圖1。

    2.3 尚待的研究

    多黏菌素B與多黏菌素E具有相似的結(jié)構(gòu),兩者具有相似的抗菌機(jī)制和抗菌譜,兩者結(jié)構(gòu)的不同僅為環(huán)肽結(jié)構(gòu)中6位的氨基酸分別為D-Phe和D-Leu[12]。黏菌素是多黏菌素E經(jīng)化學(xué)修飾后在臨床上使用的無活性前藥,與多黏菌素B不同的是,國內(nèi)外暫時未見黏菌素導(dǎo)致皮膚色素沉著的報道。然而研究顯示,黏菌素同樣可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺,且釋放水平與多黏菌素B相當(dāng)[4]。為何黏菌素不存在皮膚色素沉著的原因尚不明確,兩者6位的氨基酸差異和黏菌素體內(nèi)較低轉(zhuǎn)化率是可能的解釋,據(jù)研究,黏菌素的腎清除率相比轉(zhuǎn)換為多黏菌素E的效率要高得多。實際上,在批準(zhǔn)的黏菌素劑量上限(300 mg/d),大多數(shù)肌酐清除率>80 mL/min的患者血漿中多黏菌素E的濃度 <2 mg/ L[13]。因此,可能存在多黏菌素B對黑色素細(xì)胞的直接作用。

    圖1 組胺參與多黏菌素B 誘發(fā)色素沉著的機(jī)制示意圖

    值得注意的是,體內(nèi)組胺水平升高不一定都會導(dǎo)致皮膚色素沉著,且多數(shù)組胺水平暴發(fā)所導(dǎo)致的色素沉著通常呈現(xiàn)區(qū)域性,而非彌漫性[14]。

    此外,Iwata等[15]研究發(fā)現(xiàn),用組胺處理離體培養(yǎng)包皮,并未觀察到TYR的活化,這說明組胺誘導(dǎo)的黑色素生成過程可能受到其他機(jī)制調(diào)控。因此,存在共調(diào)節(jié)機(jī)制觸發(fā)或是調(diào)節(jié)黑色素的生成。如Yoshida 等[10]在研究中提及的堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)可能是一種共刺激因子,因為在沒有bFGF的情況下,無法觀察到組胺誘導(dǎo)的黑色素生成[16]。

    3 其他可能機(jī)制

    皮膚活檢觀察到發(fā)生色素沉著的患者表皮朗格漢斯細(xì)胞的增生和真皮血管周圍輕中度炎性浸潤,由于表皮朗格漢斯細(xì)胞參與皮膚慢性炎癥的發(fā)病機(jī)制,故認(rèn)為色素沉著與炎癥有關(guān)[3]。目前已證明多種炎癥介質(zhì)可誘導(dǎo)黑色素沉積和趨向性遷移,如白三烯、血栓素、前列腺素等,稱為炎癥后色素沉著[17]。多黏菌素B導(dǎo)致的色素沉著不排除是由于多種炎性介質(zhì)的誘導(dǎo),研究發(fā)現(xiàn),肥大細(xì)胞衍生因子(包括組胺)可以刺激朗格漢斯細(xì)胞遷移,與黑色素生成途徑有關(guān)[18]。

    氧化應(yīng)激反應(yīng)也是可能的色素沉著機(jī)制之一。有關(guān)多黏菌素B腎毒性的研究結(jié)果顯示,多黏菌素處理的腎小管細(xì)胞發(fā)現(xiàn)線粒體應(yīng)激反應(yīng)和活性氧的產(chǎn)生[19]。活性氧如NO等,可誘導(dǎo)鳥苷酸環(huán)化酶活化,增強(qiáng)TYR基因表達(dá)從而增加黑色素生成[20]。并且,在多黏菌素B對人肺癌細(xì)胞A549的凋亡實驗中,多黏菌素B結(jié)構(gòu)中第6位氨基酸的疏水性和生理條件下的陽離子形態(tài)起關(guān)鍵作用,觀察到更強(qiáng)的細(xì)胞毒性和線粒體氧化應(yīng)激[21]。這也可以較好地解釋黏菌素未發(fā)現(xiàn)的色素沉著。

    4 未來研究方向

    黑色素細(xì)胞與其周圍約36個角質(zhì)形成細(xì)胞構(gòu)成表皮單位,它們之間存在復(fù)雜的細(xì)胞信號通路[22],黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的黑色素包裹在黑色素小體中,經(jīng)由樹突分泌入周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞并再分布。研究發(fā)現(xiàn),角質(zhì)形成細(xì)胞上存在組胺受體[23],且角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的多數(shù)細(xì)胞因子對黑色素細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用,如內(nèi)皮素-1、干細(xì)胞因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等[24]。所以角質(zhì)形成細(xì)胞是否參與組胺誘導(dǎo)的黑色素細(xì)胞活化有待進(jìn)一步研究。

    肝細(xì)胞生長因子(HGF)可刺激人黑色素瘤細(xì)胞生長[25]。研究發(fā)現(xiàn),多黏菌素B可顯著誘導(dǎo)包括人皮膚成纖維細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞產(chǎn)生HGF,多黏菌素B和黏菌素衍生物組的研究表明,聚陽離子肽和疏水性尾都是誘導(dǎo)HGF產(chǎn)生的必須結(jié)構(gòu)[26]。因此,HGF是否參與多黏菌素導(dǎo)致的膚色加深也有待進(jìn)一步研究。

    此外,目前對于多黏菌素B導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒的機(jī)制也尚不明確。研究發(fā)現(xiàn),肥大細(xì)胞膜上一種非選擇性G蛋白偶聯(lián)受體Mas相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體-X2(MPGPRX2),它的內(nèi)源性和外源性配體結(jié)構(gòu)上似乎具有一定特征:陽離子兩親性肽,肽鏈中存在D型氨基酸等[27-29]。這些特征與多黏菌素B的結(jié)構(gòu)特征相對應(yīng),故進(jìn)一步研究該受體在多黏菌素B致肥大細(xì)胞活化中的作用是必要 的。

    5 結(jié)語

    多黏菌素B誘發(fā)的皮膚色素沉著對患者有嚴(yán)重的社會心理影響,降低患者的生活質(zhì)量,對其病理機(jī)制的研究具有重要意義。目前多黏菌素B誘發(fā)色素沉著的機(jī)制研究證據(jù)零碎,大部分研究缺乏多黏菌素B與色素沉著的直接聯(lián)系。所有可能的機(jī)制中,組胺參與的色素沉著機(jī)制假說證據(jù)最多,受多數(shù)學(xué)者認(rèn)可,但也存在無法解釋的問題,同時不排除其他機(jī)制共同作用的可能。

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