鹽酸阿比多爾臨床藥理學(xué)綜述

單 慧，王 倩，張雪媛，張 燦，陳軍霞，彭悅穎，胡子鑒，呂 承

鹽酸阿比多爾（arbidol hydrochloride）是由前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制的非核苷類廣譜抗病毒藥物[1]，于1993年在俄羅斯首次上市，具有增強(qiáng)免疫功能作用，可用于預(yù)防和治療成人及兒童急性呼吸道病毒感染[2]。阿比多爾具有獨(dú)特的藥理作用和較好的安全性，其療效已得到臨床驗(yàn)證[3]，于2006 年在中國獲準(zhǔn)上市，用于治療甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。多項(xiàng)研究證明阿比多爾在體內(nèi)、體外對(duì)多種病毒具有抑制作用[4-5]，包括甲型、乙型和丙型流感病毒、SARS（severe acute respiratory syndrome）病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒以及乙型和丙型肝炎病毒等[6-7]。對(duì)于當(dāng)前暴發(fā)的2019冠狀病毒?。–OVID-19），2020年3月4日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)將阿比多爾（成人200 mg，每日3次）增加到《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中，用于治療COVID-19。為此，本文綜述了阿比多爾的臨床前研究、人體藥動(dòng)學(xué)特征和臨床研究，供臨床應(yīng)用參考。

1 臨床前研究

1.1 作用機(jī)制

阿比多爾可通過抑制病毒增殖和增強(qiáng)人體免疫功能的雙重機(jī)制發(fā)揮抗病毒作用。

阿比多爾通過靶向血凝素（HA），抑制流感病毒脂膜與宿主細(xì)胞的融合阻斷病毒進(jìn)入靶細(xì)胞，進(jìn)而抑制病毒的復(fù)制[8]。Kadam等[9]發(fā)現(xiàn)了阿比多爾抑制流感病毒的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，阿比多爾結(jié)合在HA三聚體莖的疏水孔腔中，發(fā)揮分子膠的作用，穩(wěn)定HA的預(yù)融合構(gòu)象，從而抑制與膜融合相關(guān)的大構(gòu)象重排，發(fā)揮抗病毒作用。

另外，阿比多爾可通過調(diào)節(jié)機(jī)體非特異性免疫、促進(jìn)產(chǎn)生干擾素、調(diào)節(jié)炎性因子釋放和激活吞噬細(xì)胞發(fā)揮抗病毒作用。研究表明免疫力基線值較低的患者接受阿比多爾治療后，免疫學(xué)指標(biāo)（CD4、CD8淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞，血清免疫球蛋白水平）有所改善[10]。提示阿比多爾對(duì)流感病毒具有很高的預(yù)防和治療作用，可預(yù)防流感后并發(fā)癥，降低流感后患者慢性病惡化的發(fā)生率。

1.2 臨床前藥效

國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究表明阿比多爾具有廣譜的抗病毒作用[5，11-13]。Leneva等[13]研究顯示，阿比多爾可抑制人甲型、乙型和丙型流感病毒（H1N1、H2N2、H3N2）的增殖（IC50：2.5～16.0 mg/ L），其抑制作用強(qiáng)于其他抗病毒藥（金剛烷胺、利巴韋林和奧司他韋），并且對(duì)金剛乙胺耐藥的病毒株也有抑制作用。Leneva等[14]另一項(xiàng)研究顯示阿比多爾對(duì)甲型流感病毒的18種臨床分離株均有抑制作用[EC50：（8.4±1.1）～（17.4±5.4）μmol/ L]，且未發(fā)現(xiàn)對(duì)阿比多爾耐藥的分子標(biāo)志物。

阿比多爾在體外對(duì)多種有包膜和無包膜的DNA、RNA呼吸道病毒均有抑制作用，Sh i等[12]研究顯示，阿比多爾對(duì)有包膜病毒[甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）]比無包膜病毒[人類鼻病毒（HRV 1 4）、7型腺病毒（Ad V-7）]更敏感。對(duì)DNA病毒（Ad V-7）的抑制僅在感染后給藥有效，而對(duì)RNA病毒無論在感染前期、中期還是后期均有效。另有研究表明，阿比多爾對(duì)中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）（EC50：7.52 μmol/ L）、SARSCo V病毒（EC50：13.42 μmol/ L）、埃博拉病毒（EC50：2.7 μmol/ L）、脊髓灰質(zhì)炎病毒3型（EC50：4.1 μmol/ L）、人類皰疹病毒8（EC50：1.6 μmol/ L）、乙肝病毒（EC50：17.9 μmol/ L）的增殖均有抑制作用[3，15-17]。

阿比多爾的抗病毒作用具有細(xì)胞類型依賴性。Fi nk等[18]研究顯示，阿比多爾在非洲綠猴腎細(xì)胞（Ve r o）上對(duì)黃病毒有明顯的抑制作用[EC50：（10.57±0.74）～（19.16±0.29）μmol/ L]，但在感染的豬腎臟細(xì)胞（PS）、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（UKF-NB-4）、人腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞（HBCA）以及人肝癌細(xì)胞（Huh-7）未觀察到抗病毒效應(yīng)，阿比多爾這種在不同細(xì)胞系的抗病毒效應(yīng)強(qiáng)度大小不同的特點(diǎn)可為將來構(gòu)建其不同抗病毒活性的體內(nèi)藥效學(xué)模型起指導(dǎo)和參考作用。

1.3 臨床前安全性

臨床前動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿比多爾具有良好的毒理安全性。在急性毒性實(shí)驗(yàn)中，小鼠的LD50為340 mg/kg（灌胃給藥），大鼠和豚鼠的最大耐受劑量（MTD）均大于3 000 mg/kg（灌胃給藥）。在長期毒性實(shí)驗(yàn)中，大鼠連續(xù)灌胃給藥6個(gè)月（100～125 mg/kg）、豚鼠連續(xù)灌胃給藥2 個(gè)月（100～125 mg/kg）、兔連續(xù)灌胃給藥2個(gè)月（50 mg/kg）、犬連續(xù)灌胃給藥6個(gè)月（25 mg/ kg）均未見明顯毒性反應(yīng)。生殖毒性實(shí)驗(yàn)顯示阿比多爾對(duì)大鼠無致畸作用。體內(nèi)外的遺傳毒性實(shí)驗(yàn)顯示阿比多爾無致突變作用，綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示阿比多爾具有較好的毒理安全性[19]。

1.4 組織分布

劉曉[20]報(bào)告的一項(xiàng)阿比多爾在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示阿比多爾在體內(nèi)分布迅速且廣泛，給藥5 mi n后，各組織臟器中即可檢測到較高的藥物濃度。受給藥方式的影響，藥物濃度的最大值出現(xiàn)在胃、小腸、大腸等消化道主要器官中，其次為肺、脾和肝等藥效作用發(fā)揮的靶器官，生殖器官中的藥物濃度較低。也可在腦中檢測到阿比多爾，證明該藥物可以透過血腦屏障，并且相同時(shí)間點(diǎn)藥物的組織濃度普遍高于血漿濃度，提示阿比多爾具有較強(qiáng)的組織親和性和在主要的靶器官肺部發(fā)揮其抗病毒肺炎藥理作用的優(yōu)勢。根據(jù)此項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)繪制了柱狀圖，見圖1。

圖1 大鼠灌胃54 mg/kg 阿比多爾在不同時(shí)間點(diǎn)、各個(gè)器官的藥物濃度

2 臨床研究

2.1 臨床藥動(dòng)學(xué)

2.1.1 吸收和分布 Sun等[21]在國內(nèi)開展了一項(xiàng)12名健康受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、開放、兩周期的阿比多爾單次（200 mg、400 mg、800 mg）和多次（200 mg，3次/d，連續(xù)7 d）口服給藥的藥動(dòng)學(xué)研究；阿比多爾胃腸道口服吸收迅速，單次給藥后的Cmax分別為 0.70 mg/L、1.24 mg/ L和2.16 mg/L，tmax分別為0.54（0.25～0.75）h、0.63（0.50～1.00）h和0.58（0.50～0.75） h，平均A U C0-last分別為3.27 mg·h/L、5.81 mg·h/L和12.72 mg·h/L，Vd分別為1 241.39 L、1 536.50 L和1 588.08 L，表明阿比多爾在健康成人體內(nèi)廣泛分布，單次給藥A U C0-last和Cmax與劑量成比例增加。多次給藥組Cmax,ss平均值為 0.41 mg/L，tmax為0.83 （0.25～3.00） h，蓄積指數(shù)為 1.12。與單次給藥相比，多次給藥后的Cmax相對(duì)較低，體內(nèi)藥物滯留時(shí)間長。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，單次給藥200 mg和多次給藥200 mg后的Cmax、AUC0-last和A U Cinf有顯著差異（P＜0.05）。在中國健康成年受試者中，阿比多爾單次給藥呈線性藥動(dòng)學(xué)特征，多次給藥略有蓄積，藥動(dòng)學(xué)無顯著性別差異。

2.1.2 代謝和排泄 Deng等[22]在4名中國健康男性受試者（平均年齡2 4歲）中研究了阿比多爾200 mg單劑口服給藥后的體內(nèi)代謝、排泄等藥動(dòng)學(xué)特征，在血樣、尿樣和糞便中共鑒定出阿比多爾33種代謝產(chǎn)物（尿樣31種，糞便24種，血樣16種）。微粒體孵育實(shí)驗(yàn)表明阿比多爾主要在人肝臟和小腸代謝，CYP3A4是其主要代謝酶，小部分由其他P450和含黃素單加氧酶代謝。提示阿比多爾在臨床應(yīng)用上可能會(huì)與CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑發(fā)生藥物間相互作用。Song等[23]研究顯示，葡萄糖醛糖基轉(zhuǎn)移酶（UGT）亞型UGT1A9是阿比多爾葡萄糖醛酸化的主要代謝酶，Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)阿比多爾又是UGT1A9強(qiáng)效抑制劑，提示當(dāng)阿比多爾與主要經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)代謝的藥物合用時(shí)，應(yīng)對(duì)合用的藥物進(jìn)行臨床監(jiān)測。阿比多爾體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化途徑主要包括磺化氧化、二甲胺N-去甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸鹽結(jié)合。阿比多爾的Ⅱ相代謝產(chǎn)物主要從尿液排泄，葡萄糖醛酸阿比多爾和葡萄糖醛酸亞磺?；⒈榷酄杻煞N形式占總排泄量的3.6%，硫酸鹽結(jié)合物占2.7%。經(jīng)尿排泄量少于總量的0.1%，阿比多爾主要以原型從糞便排泄，占總給藥量的32.4%（0～96 h）。

2.2 臨床療效和安全性

2.2.1 成人臨床療效和安全性 俄羅斯成人急性呼吸道病毒感染：在俄羅斯開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅳ期臨床試驗(yàn)（2011年11月－2016年4月）[25]，共入組359例流感或者急性呼吸道感染患者（18～65歲），用藥組181例受試者，口服阿比多爾800 mg/d，連續(xù)5 d，對(duì)照組服用安慰劑。結(jié)果顯示用藥組療效顯著，服藥第4天完全康復(fù)的患者數(shù)量與安慰劑組有顯著差異。用藥96 h后，用藥組和安慰劑組痊愈的例數(shù)分別是98 （54.1%） 和77 （43.3%）（P＜0.05）。相比安慰劑組，用藥組急性支氣管炎病例減少，其他臨床癥狀減輕，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間用藥組和安慰劑組分別為67.96 h和75.32 h（P=0.037），肌肉疼痛持續(xù)時(shí)間分別為52.23 h和59.08 h（P=0.023），頭痛持續(xù)時(shí)間分別為52.78 h和63.28 h（P=0.013），肌無力持續(xù)時(shí)間分別為76.90 h和88.89 h（P=0.008）。在此研究中，用藥組的11例受試者和安慰劑組18例受試者共發(fā)生了42例次不良事件，所有不良事件均被判定與試驗(yàn)藥物或安慰劑無關(guān)。

中國成人急性呼吸道病毒感染：北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行的單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，入組232例流感初期患者（18～65歲），隨機(jī)分為用藥組（113例）和安慰劑組（109例），其中1 2 5例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)病毒感染，其中用藥組59例，安慰劑組66例。用藥組給予阿比多爾200 mg，每日3次，用藥5 d。結(jié)果顯示用藥組和安慰劑組的中位病程分別是72 h和96 h，用藥組的累積緩解率明顯高于安慰劑組，兩組報(bào)告的不良事件相似，主要是胃腸道癥狀和轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后均可恢復(fù)[26]。另有一些在中國開展的阿比多爾治療急性呼吸道病毒感染的研究均顯示其臨床有效性和安全性[27-29]。

2.2.2 兒童臨床療效和安全性 陳致雯等[30]開展的一項(xiàng)阿比多爾治療中國兒童流感的研究，入組流感患兒72例，治療組和對(duì)照組分別口服抗病毒藥物阿比多爾和利巴韋林，連續(xù)7 d。比較兩組患兒的退熱時(shí)間，治療組退熱時(shí)間為 （2.1±0.38）d，對(duì)照組為（2.6±0.42）d，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）。治療組和對(duì)照組的總有效率分別為92%和83%，治療組效果顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)于不良反應(yīng)：皮疹，治療組和對(duì)照組分別為2例和6例；胃腸道癥狀，治療組和對(duì)照組分別為3 例和5例；治療組未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀。對(duì)照組出現(xiàn)1例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，總不良反應(yīng)發(fā)生率：治療組和對(duì)照組分別為14% 和33%，總體治療組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05） 。提示阿比多爾可有效治療兒童流感，相比其他抗病毒藥具有較好的臨床安全性。

一項(xiàng)在俄羅斯兒童中開展的臨床研究表明，阿比多爾100～200 mg（一周2～3次或5次）可有效治療流感和急性呼吸道病毒感染，總病程減少1.4～2.8 d[31]。另一項(xiàng)1998年俄羅斯研究中，共入組158例急性呼吸道病毒感染的1～14歲患兒，用藥組服用阿比多爾（10 mg/kg），4次/d，持續(xù)給藥5 d，對(duì)照組服用安慰劑。結(jié)果顯示，用藥組和對(duì)照組平均發(fā)熱時(shí)長分別為1.8 d和3.4 d，用藥組和對(duì)照組喉氣管狹窄平均時(shí)長分別為2.2 d和3.5 d，表明阿比多爾可縮短發(fā)熱期，減輕流感臨床癥狀，而且越早期用藥效果越好，試驗(yàn)期間無不良反應(yīng)記錄[32]。該藥物對(duì)細(xì)胞和體液免疫以及抗病毒抗體的產(chǎn)生均無抑制作用，細(xì)胞免疫和巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)的檢查證實(shí)了阿比多爾的免疫刺激作用?！栋⒈榷酄柖砹_斯聯(lián)邦衛(wèi)生部說明書》（Abidol Russian Federation Ministry of Health Instructions）指出，阿比多爾可用于成人和2歲以上兒童，主要用于預(yù)防和治療甲型、乙型流感以及其他急性呼吸道病毒感 染。

2.2.3 特殊人群臨床療效和安全性 一項(xiàng)在俄羅斯開展的阿比多爾在特殊人群（2歲以下的兒童，65歲以上的成年人，孕婦以及慢性病和肥胖癥患者）用于治療急性呼吸道病毒感染的療效和安全性的藥物流行病學(xué)研究中，共入組流感樣癥狀2 072例男性受試者和2 537例女性受試者，其中1 691例患者病歷記錄了感染病毒類型的實(shí)驗(yàn)室檢查，1 026例受試者確認(rèn)感染流感病毒（60.7%）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與一般人群相比，特殊人群表現(xiàn)出更嚴(yán)重的流感樣綜合征病程，流感并發(fā)癥的發(fā)生率較高，尤其是2歲以下兒童以及有內(nèi)分泌、代謝或呼吸系統(tǒng)疾病的患者，其中大部分并發(fā)癥為肺炎。用藥組用阿比多爾治療后，并發(fā)癥（肺炎）發(fā)生率（11.1%）低于未治療組（22.2%），發(fā)熱持續(xù)時(shí)間[（2.86±1.57）d，n=1 605]少于未治療組[（3.76±2.83）d，n=183]。其在特殊人群的療效顯著高于普通人群（P＜0.05），特別是在確認(rèn)感染流感病毒的人群，治療效果更為顯著[33]。

綜合以上，阿比多爾在中國和俄羅斯的臨床應(yīng)用顯示，其在有急性呼吸道病毒感染的成人、兒童以及特殊人群中具有良好安全性和耐受性，值得臨床推廣用于急性呼吸道病毒感染的治療。

3 結(jié)語與展望

阿比多爾用于防治流感和其他急性呼吸道病毒感染有如下優(yōu)點(diǎn)：①抗病毒譜廣，對(duì)甲型、乙型和丙型流感病毒都有效，體外試驗(yàn)顯示對(duì)SARS冠狀病毒、禽流感病毒和新型冠狀病毒也有抑制作用；②靶點(diǎn)明確，通過作用凝集素，阻止病毒的融合和復(fù)制；③誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性等提高自身免疫力；④臨床療效好，可顯著減輕流感癥狀及縮短病程；⑤臨床安全性、耐受性好；⑥口服用藥方便；⑦目前未發(fā)生耐藥[14，34]。

阿比多爾在國內(nèi)外開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對(duì)其在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究比較清楚。自1993年俄羅斯上市以來，臨床應(yīng)用證明了其抗病毒療效好，不良反應(yīng)少。當(dāng)前COVID-19疫情險(xiǎn)峻，徐凱進(jìn)等[35]在《2019冠狀病毒?。–OVID-19）診療浙江經(jīng)驗(yàn)》中指出使用阿比多爾聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋抗病毒顯示出一定療效?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第七版）》和《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)》[36]也已將阿比多爾列入抗病毒治療試用藥中，以期阿比多爾能夠在實(shí)踐中發(fā)揮其雙重抗病毒作用。