中度肝功能損害者口服蘋果酸奈諾沙星膠囊群體藥動學(xué) / 藥效學(xué)研究及給藥方案推薦

徐曉勇，康悅，陳淵成，李熠，吳菊芳，郭燕，吳湜，胡佳麗，張菁

奈諾沙星（nemonoxacin）具有廣譜的抗革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和非典型病原體的體外抗菌活性[1]，包括耐青霉素、耐喹諾酮類的肺炎鏈球菌以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌[2]。蘋果酸奈諾沙星膠囊口服吸收完全、迅速，血藥濃度達峰時間為1～2 h，絕對生物利用度高達106%，表觀分布容積3.81～4.25 L/ kg，消除半衰期10～15 h，約60%～75%藥物在24～72 h內(nèi)以原形經(jīng)腎臟排泄。蘋果酸奈諾沙星膠囊500 mg，每日1次，連續(xù)給藥7～10 d給藥方案在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者中的安全性、耐受性和有效性均良好[3-4]。而肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌等是我國成人細菌性CAP的常見病原菌[5]。體外藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）研究結(jié)果表明，與其他氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星和莫西沙星）類似，奈諾沙星為濃度依賴型抗菌藥物。奈諾沙星對肺炎鏈球菌的PK/PD靶值為f A U C0-24h/MIC=47.05[6]。對于革蘭陰性菌，目前尚無PK/PD靶值，沿用喹諾酮類抗菌藥物對革蘭陰性菌的PK/PD靶值，奈諾沙星靶值暫定為100[7-8]。

肝功能損害可能會對藥物經(jīng)肝代謝和排泄產(chǎn)生影響。本研究是基于中度肝功能損害受試者單劑口服蘋果酸奈諾沙星膠囊500 mg后的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，采用群體藥動學(xué)（PPK）結(jié)合PK/PD模型分析中度肝功能損害受試者多劑口服蘋果酸奈諾沙星膠囊后預(yù)期達到微生物學(xué)療效的概率，為肝功能損害患者推薦蘋果酸奈諾沙星膠囊給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究設(shè)計

采用前瞻性、單中心、開放、非隨機、1∶1配對平行對照、單次給藥設(shè)計，入組中度肝功能損害受試者（Child-Pugh B評分為7～9分）為肝損組，將其年齡、性別、體重作為控制變量匹配相應(yīng)的肝功能正常健康受試者作為平行對照組。比較兩組受試者單次口服蘋果酸奈諾沙星膠囊500 mg的PK、耐受性及安全性。均以240 mL水送服奈諾沙星膠囊，服藥前2 h禁水，服藥后2 h禁食、禁水。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

中度肝功能損害受試者納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；體重指數(shù)（BMI）17～30 kg/m2；腎小球濾過率（eGFR）＞50 mL·min-1·（1.73 m2）-1；中度肝功能損害包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化或其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害，按照Child-Pugh分級判定為B級，病情穩(wěn)定；B超、CT、MRI中任何一項檢查提示或經(jīng)肝活檢證實存在肝硬化；入選前3個月內(nèi)對肝功能損害的治療穩(wěn)定者等。

肝功能正常健康受試者匹配要求：性別匹配，兩組年齡范圍不超過±5歲，體重范圍不超過±15%且BMI范圍不超過±15%。

本研究獲復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有受試者在篩選前均自愿簽署知情同意 書。

1.3 血樣采集

受試者于服藥前（0 h）和服藥后0.5、1.0、1.5、2、4、6、8、12、24、48、72 h采集血樣，離心分離血漿后保存于-40℃冰箱。采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（HPLC-MS/MS）測定血漿中奈諾沙星的濃度。

1.4 PPK模型的建立與預(yù)測

采用7.3版NONMEM軟件（ICON Development Solutions）構(gòu)建的奈諾沙星在中度肝功能損害和健康受試者的PPK模型[9]，經(jīng)擬合優(yōu)度評價后顯示三

房室模型能較好的模擬奈諾沙星在肝損組和對照組受試者體內(nèi)的藥物濃度。通過協(xié)變量考察發(fā)現(xiàn)體重和eGFR可影響中央室清除率，而Child-Pugh評分和研究期間的合并用藥如抗乙肝病毒藥物等對奈諾沙星PPK模型無顯著影響。每例受試者采用該PPK模型模擬250次，共5 000次，采用Matlab 7.4版軟件（美國Mathworks公司）分析中度肝功能損害和健康受試者口服蘋果酸奈諾沙星膠囊500 mg，每日1次，連續(xù)口服10 d的PK參數(shù)模擬結(jié) 果。

1.5 奈諾沙星對CAP主要病原菌的抗菌作用

本研究中使用的體外PD數(shù)據(jù)來自蘋果酸奈諾沙星膠囊Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中CAP患者分離出的病原菌的最低抑菌濃度（MIC）結(jié)果，病原菌包括肺炎鏈球菌46株、金黃色葡萄球菌29株、肺炎克雷伯菌84株、流感嗜血桿菌27株和副流感嗜血桿菌37株。

1.6 PK/PD分析

根據(jù)奈諾沙星及喹諾酮類藥物PK/PD分析結(jié)果，以奈諾沙星對肺炎鏈球菌f A U C0-24h/ MIC≥47.05為靶值，對肺炎克雷伯菌f A U C0-24h/ MIC≥100作為預(yù)期可獲得最大殺菌效應(yīng)的靶值，其中以血漿游離分?jǐn)?shù)f為0.84計算（奈諾沙星蛋白結(jié)合率為16%）。首先對兩組受試者進行蘋果酸奈諾沙星膠囊500 mg，每日1次，連續(xù)10 d給藥方案對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌和副流感嗜血桿菌的PK/PD指數(shù)（f A UC0-24h/ MIC90）單點計算，然后采用蒙特卡洛模擬，模擬次數(shù)為5 000次，計算不同MIC水平下給藥方案的PD達標(biāo)概率（PTA）和相應(yīng)靶值時的累積反應(yīng)百分率（CFR）。評估中度肝功能損害者與健康受試者微生物學(xué)療效差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究共入組肝損組和對照組受試者各10例，男女各半。其中，肝損組受試者包含2例藥物性肝損傷，8例乙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化；Chi l d-Pugh評分7分者8例，8分者2例。肝損組和對照組受試者的平均年齡分別為（54.1±9.3）歲和（54.3±11.2）歲，BMI分別為（23.92±3.15）k g/m2和（2 3.8 7±2.5 1）k g/m2，e GFR分別為（98.0 0±5.7 3）m L·mi n-1·（1.7 3 m2）-1和（101.10±13.44）mL·min-1（1.73 m2）-1。

2.2 PPK模型分析及預(yù)測

采用PPK模型預(yù)測蘋果酸奈諾沙星膠囊口服500 mg，每日1次給藥，10 d后的PK模擬曲線和參數(shù)見圖1和表1。預(yù)測結(jié)果顯示中度肝功能損害和健康受試者多劑口服蘋果酸奈諾沙星膠囊10 d后的A U C0-24h分別為（50.94±10.94）mg·h/L和（51.19±10.69） mg·h/L，提示兩組受試者多劑給藥后的PK參數(shù)相似。

2.3 PK/PD分析

2.3.1 PK/PD指數(shù)采用PPK模型經(jīng)模擬獲得中度肝功能損害者和健康受試者多劑口服蘋果酸奈諾沙星膠囊10 d后的PK參數(shù)A UC0-24h，與奈諾沙星對CAP主要臨床分離菌藥敏結(jié)果（MIC90值）一一對應(yīng)做單點法估算。結(jié)果顯示對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌，奈諾沙星多劑給藥在兩組受試者中的fAU C0-24h/MIC90值相近，均高于靶值47.05；對其他革蘭陰性菌，奈諾沙星在兩組受試者中的fAUC0-24h/MIC90值同樣相近。見表2。f，fraction of free drug in plasma，the value of which is 0.84.

圖1 PPK 模型預(yù)測兩組受試者多劑口服蘋果酸奈諾沙星膠囊后藥時曲線Figure 1 The predicted drug concentration-time curves based on population pharmacokinetic model following multiple doses of nemonoxacin malate capsule

表1 PPK 模型預(yù)測兩組受試者口服蘋果酸奈諾沙星膠囊10 d 后的PK 參數(shù)Table 1 The predicted PK parameters based on population pharmacokinetic model following 10-day administration of nemonoxacin malate capsule

表2奈諾沙星對臨床分離菌的PK/PD參數(shù)Table 2 Pharmacokinetic/pharmacodynamic indices of nemonoxacin against clinical pathogens isolated from clinical trials

2.3.2 PTA 蘋果酸奈諾沙星膠囊連續(xù)給藥10 d在肝損組和對照組中fAUC0-24h/MIC的PTA，結(jié)果見表3和圖2。

對奈諾沙星M I C ≤0.5 m g/L 的肺炎鏈球菌，奈諾沙星連續(xù)給藥10 d在肝損組和對照組中的PTA結(jié)果相似，均達98%以上。對于革蘭陰性菌，以f A U C0-24h/MIC≥100為目標(biāo)靶值，當(dāng)MIC≤0.25 mg/ L時，奈諾沙星在兩組受試者中的PTA達到97%以上。該結(jié)果提示蘋果酸奈諾沙星膠囊連續(xù)10 d給藥在兩組受試者中均可獲得良好的微生物學(xué)療 效。

2.3.3 CFR 蘋果酸奈諾沙星500 mg，每日1次給藥10 d后肝損組和對照組CFR的結(jié)果見表4。

對于肺炎鏈球菌，靶值設(shè)定為47.05，肝損組和對照組的CFR不低于95%。對于肺炎克雷伯菌，目標(biāo)靶值設(shè)定為100時，兩組CFR可保持在70%左右。提示該給藥方案在中度肝功能損害受試者中可獲得與健康受試者相似的微生物學(xué)療效。

表3奈諾沙星對肺炎鏈球菌和肺炎克雷伯菌不同MIC 水平下的達標(biāo)概率Table 3 Probability of target attainment of nemonoxacin against Streptococcus pneumoniae and Klebsiella pneumoniae at different MIC level（%）

圖2奈諾沙星對CAP 病原菌的MIC分布及其fAUC0-24h/MIC 達標(biāo)概率曲線Figure 2 Distribution of the minimum inhibitory concentrations of nemonoxacin against clinical pathogens and the probability curve for achieving fAUC0-24h/MIC targets

表4蘋果酸奈諾沙星膠囊多劑給藥后兩組對臨床分離病原菌的累積反應(yīng)百分率Table 4 Cumulative fraction of response against clinical pathogens isolated from clinical trials in healthy subjects and patients with hepatic impairment after multiple doses administration of nemonoxacin malate capsule（%）

3 討論

在肝功能損害者中開展傳統(tǒng)的PK研究，有限的入組人數(shù)往往會導(dǎo)致研究結(jié)果變異度大。PPK與PK/PD模型相結(jié)合可用于研究確定藥物在某種給藥方案下，在特定群體中的PK/PD特征以及變異度，定量研究特定群體中藥物暴露量與效應(yīng)的關(guān)系以及影響因素[10]。目前在臨床研究中將PK、PPK和PK/ PD的研究方法相結(jié)合，探索對于特殊人群的給藥方案[11]，以達到更好的抗感染治療的有效性和安全性。因此對蘋果酸奈諾沙星膠囊采用PPK模型結(jié)合PK/PD研究，為小樣本特殊人群中的給藥方案調(diào)整給出建議。

蘋果酸奈諾沙星膠囊治療CAP的推薦給藥方案為蘋果酸奈諾沙星膠囊500 mg，每日1次，連續(xù)口服7～10 d[12]，由于臨床研究中肝功能損害受試者通常單劑給藥，因此本研究采用PPK模型模擬中度肝功能損害受試者和健康受試者500 mg，每日1 次，給藥10 d后的PK參數(shù)，使PK/PD模型結(jié)果貼合臨床實際。PK/PD分析結(jié)果顯示肝損組和對照組接受推薦給藥方案治療CAP的微生物學(xué)療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此對于輕度和中度肝功能損害患者無需調(diào)整給藥方案，即可達到良好的微生物學(xué)療效，但是對于重度肝功能損害者是否需要調(diào)整劑量，目前尚無數(shù)據(jù)，有待進一步研究。

奈諾沙星是一種新型的C-8-甲氧基無氟喹諾酮抗菌藥物，無氟原子，不良反應(yīng)發(fā)生率有所下降。人體內(nèi)未檢測到奈諾沙星的Ⅰ相代謝產(chǎn)物，僅檢測到該藥與葡萄糖醛酸的結(jié)合物，且只有少于2%自尿排出[12]。同時奈諾沙星在人體內(nèi)不被P450酶代謝也不誘導(dǎo)或抑制肝酶。在本研究肝損組和對照組的安全性分析中，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，在生命體征和體格檢查中未出現(xiàn)有臨床意義的異常結(jié)果，與研究藥物有關(guān)的不良事件均為實驗室檢查異常，主要為心電圖檢查的異常。總體而言，兩組受試者對奈諾沙星耐受性良好。

PPK和PK/PD研究推薦輕中度肝功能損害患者可根據(jù)該藥品說明書用藥，即口服蘋果酸奈諾沙星膠囊500 mg，每日1次，連續(xù)口服7～10 d的給藥方案，無需調(diào)整劑 量。