利奈唑胺聯(lián)合烏司他丁治療重癥肺炎的臨床療效及其對血清皮質(zhì)醇、高遷移率族蛋白B1水平的影響

羅裕鋒，葉初陽

重癥肺炎主要表現(xiàn)為呼吸衰竭、精神萎靡、嗜睡、煩躁，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)意識障礙、視盤水腫、昏迷及驚厥等，進(jìn)而引發(fā)腦疝，嚴(yán)重影響患者生命安全［1］。利奈唑胺屬于人工合成的唑烷酮類抗生素，2 000年于美國上市，主要抑制肺部細(xì)菌蛋白合成，其直接作用于50s核糖體亞單位，抑制mRNA與核糖體有效連接，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白合成［2］。烏司他丁具有穩(wěn)定溶酶體膜、清除自由基、抑制炎性遞質(zhì)釋放等作用，其可有效改善患者臨床癥狀。血清皮質(zhì)醇（cortisol，COR）對重癥肺炎的診斷和預(yù)后具有良好價(jià)值［3］，高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）是重癥肺炎患者的重要炎性反應(yīng)指標(biāo)［4-5］。本研究旨在分析利奈唑胺聯(lián)合烏司他丁治療重癥肺炎患者的臨床療效及其對血清COR、HMGB1水平影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年1月惠州市中心人民醫(yī)院收治的重癥肺炎患者120例，均符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）》［6］中重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性發(fā)病者；（2）胸片檢查結(jié)果顯示雙肺斑片狀陰影者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；（2）近3個(gè)月內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素或受體拮抗劑類藥物者；（3）中途停止治療或轉(zhuǎn)院者；（4）對本研究所用藥物過敏者。根據(jù)患者的就診編號、采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組60例。兩組患者性別、年齡、病程、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)惠州市中心人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 兩組患者均給予常規(guī)對癥治療，包括采用抗生素進(jìn)行抗感染治療、限制性液體輸入及營養(yǎng)支持等。對照組患者在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上給予利奈唑胺（Fresenius Kabi Norge AS生產(chǎn)，注冊證號H20110312）600 mg +0.9%氯化鈉溶液100 ml，靜脈滴注12 h。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990134）10萬U+5%葡萄糖溶液500 ml，緩慢靜脈泵注，血糖異常者改用0.9%氯化鈉溶液500 ml。兩組患者均連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［7］：顯效：臨床癥狀明顯改善或消失，肺部濕啰音消失，肺部X線檢查結(jié)果顯示病變部位消失；有效：臨床癥狀改善，肺部濕啰音明顯下降，肺部X線檢查結(jié)果顯示炎性反應(yīng)范圍縮??；無效：臨床癥狀和體征無明顯變化甚至出現(xiàn)進(jìn)行性加重。

1.3.2 細(xì)菌清除效果 兩組患者治療1周后進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查，留取患者痰液進(jìn)行培養(yǎng)、分離，按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》［7］判斷患者細(xì)菌清除效果，清除：未發(fā)現(xiàn)病灶部位感染細(xì)菌；持續(xù)：持續(xù)發(fā)現(xiàn)病灶部位原發(fā)細(xì)菌；二重感染：發(fā)現(xiàn)病灶部位以外的細(xì)菌。

1.3.3 炎性指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間 記錄兩組患者炎性指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間，包括中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白。

1.3.4 肺功能指標(biāo) 分別于治療前后使用美能肺功能檢查儀檢測兩組患者肺功能指標(biāo)，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）及第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）。

1.3.5 血清COR、HMGB1水平 分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清COR、HMGB1水平。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑購自通蔚試劑（上海）有限公司，并嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹痛、腹瀉、耳鳴等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，性別、不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；臨床療效、細(xì)菌清除效果為等級資料，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x± s）表示，包括年齡、病程、APACHEⅡ評分、炎性指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間、肺功能指標(biāo)及血清COR、HMGB1水平，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=4.021，P＜0.01，見表2）。

2.2 細(xì)菌清除效果 觀察組患者細(xì)菌清除效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=3.841，P＜0.01，見表3）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者細(xì)菌清除效果比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of bacterial clearance effect between the two groups

2.3 炎性指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間 觀察組患者中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 肺功能指標(biāo) 治療前兩組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 血清COR、HMGB1水平 治療前兩組患者血清COR、HMGB1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清COR、HMGB1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表6）。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者腹痛、腹瀉、耳鳴發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表7）。

表4 兩組患者炎性指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間比較（x±s，d）Table 4 Comparison of recovery time of inflammatory markers between the two groups

表5 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（x±s，%）Table 5 Comparison of index of lung function between the two groups before and after treatment

注：FVC=用力肺活量，F(xiàn)EV1=第1秒用力呼氣容積，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值

表6 兩組患者治療前后血清COR、HMGB1水平比較（x±s）Table 6 Comparison of serum levels of COR and HMGB1 between the two groups before and after treatment

表7 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups during treatment

3 討論

烏司他丁最早是在成年健康男性尿液中提取，其對于機(jī)體蛋白酶具有一定抑制作用，可通過對溶酶體酶的釋放穩(wěn)定溶酶體膜通透性［8］，同時(shí)可清除炎性反應(yīng)造成的氧自由基以及炎性遞質(zhì)，促進(jìn)患者康復(fù)。利奈唑胺可有效抑制感染細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成酶［9］，使細(xì)菌細(xì)胞的信使核酸類物質(zhì)無法與核糖體進(jìn)行有效結(jié)合，進(jìn)而對患者細(xì)菌繁殖起到相應(yīng)的抑制作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效及細(xì)菌清除效果優(yōu)于對照組，提示利奈唑胺聯(lián)合烏司他丁治療重癥肺炎患者的療效確切，可有效提高細(xì)菌清除效果，分析其原因可能是利奈唑胺可有效殺滅細(xì)菌，烏司他丁可降低炎性因子水平，減輕內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡細(xì)胞損傷，繼而改善臨床癥狀［10］。劉暢等［11］研究表明，烏司他丁能有效改善重癥肺炎患者臨床癥狀，降低炎性因子水平，本研究結(jié)果與之相似。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常時(shí)間短于對照組，提示利奈唑胺聯(lián)合烏司他丁可有效縮短重癥肺炎患者炎性指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC高于對照組，提示利奈唑胺聯(lián)合烏司他丁可有效改善重癥肺炎患者肺功能，可能原因?yàn)闉跛舅】捎行宄颊叻尾垦踝杂苫脱仔赃f質(zhì)，減輕肺泡表面損傷，有效恢復(fù)肺泡表面張力，進(jìn)而改善患者肺功能，這對機(jī)體免疫功能的恢復(fù)具有積極作用。倪華靜等［12］研究表明，肺保護(hù)性機(jī)械通氣聯(lián)合烏司他丁有效改善急性肺損傷患者肺功能，提高氧合指數(shù)，對機(jī)體康復(fù)具有積極作用。

COR屬于甾體類糖皮質(zhì)激素［13］，嚴(yán)重肺炎患者的應(yīng)激反應(yīng)劇烈，由于局部缺氧以及精神緊張，腎上腺皮質(zhì)激素大量分泌，導(dǎo)致血清COR水平升高，可在一定程度上反映患者治療效果［14］。HMGB1對局部病灶炎性細(xì)胞增殖與遷移具有良好預(yù)測效果［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清COR、HMGB1水平低于對照組，治療期間兩組患者腹痛、腹瀉、耳鳴發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示利奈唑胺聯(lián)合烏司他丁能有效降低重癥肺炎患者血清COR、HMGB1水平，且未增加不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，利奈唑胺聯(lián)合烏司他丁治療重癥肺炎患者療效確切，能有效提高細(xì)菌清除效果，縮短炎性指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間，改善患者肺功能，降低血清COR、HMGB1水平，且安全性較高；但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，未能對不良反應(yīng)進(jìn)行較為準(zhǔn)確描述，有待今后研究進(jìn)一步完善。