噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病并肺動(dòng)脈高壓患者的影響

劉錦娟，汪勁松，張倩倩

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種以進(jìn)行性肺功能下降、慢性氣道炎癥為主要特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?］。據(jù)估測(cè)，2020年COPD將會(huì)越居為世界經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五位，全球致死性疾病第三位［2］。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是COPD常見(jiàn)并發(fā)癥，是導(dǎo)致肺源性心臟病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，可嚴(yán)重影響患者預(yù)后［3］。既往研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)在PAH的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［4］。本研究旨在分析噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松對(duì)老年COPD并PAH患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2018年6月六安市第二人民醫(yī)院收治的老年COPD并PAH患者82例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［5］中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)及《肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》中的PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心、肝、腎等功能不全者；（2）合并其他類型肺部疾病者，如肺栓塞、肺氣腫、哮喘等；（3）合并免疫系統(tǒng)疾病者；（4）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（5）近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組41例。兩組患者年齡、性別、COPD病程、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、簡(jiǎn)易營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)法（MNA）評(píng)分、吸煙指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)六安市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批件編號(hào)：2015LC0841），患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均給予＞15 h/d低流量氧氣，囑患者戒煙，給予腹式呼吸鍛煉，20 min/次，2次/d，并進(jìn)行低中強(qiáng)度的體育鍛煉。同時(shí)對(duì)照組患者給予噻托溴銨粉霧劑（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454），1吸/次，1次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予沙美特羅替卡松粉劑（Glaxo Wellcome Production生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20150323，1吸/次，2次/d。兩組患者均治療20 d。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：呼吸癥狀減輕≥2個(gè)級(jí)別；進(jìn)步：呼吸癥狀減輕≤1個(gè)級(jí)別；無(wú)效：呼吸癥狀無(wú)改善甚至出現(xiàn)加重［7］。呼吸癥狀分級(jí)：0級(jí)：無(wú)呼吸困難，平地快走或爬坡無(wú)氣促；1級(jí)：輕度呼吸困難，平地快走或爬坡有氣促；2級(jí)：中度呼吸困難，較同齡人平地行走緩慢或需要休息；3級(jí)：嚴(yán)重呼吸困難，平地行走100 m即需要休息；4級(jí)：極嚴(yán)重呼吸困難，因氣促無(wú)法活動(dòng)。

1.3.2 肺功能指標(biāo) 分別于治療前后采用美國(guó)ST-150肺功能儀檢查兩組患者肺功能指標(biāo)，包括第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）。

1.3.3 平均肺動(dòng)脈壓（mPAP） 采用Philip IE33彩色數(shù)字多普勒診斷儀（荷蘭Philip公司生產(chǎn)）檢測(cè)兩組患者治療前后mPAP。

1.3.4 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 兩組患者停止吸氧后30 min采用肝素抗凝針抽取橈動(dòng)脈血2 ml，采用ABL700血?dú)夥治鰞x（丹麥雷度米特醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)）進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治觯▌?dòng)脈血氧分壓（PaO2）和動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.5 血清炎性因子水平 分別于治療前后抽取兩組患者晨起空腹肘靜脈血5 ml，靜置1～2 h，2 500 r/min離心15 min（離心半徑15 cm），留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Apelin、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平［8］，所用儀器為美國(guó)博騰有限公司生產(chǎn)的EXL800酶標(biāo)儀，波長(zhǎng)為450 nm。

1.3.6 生活質(zhì)量 分別于治療前后采用圣·喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）評(píng)價(jià)兩組患者生活質(zhì)量，該問(wèn)卷包括臨床癥狀、活動(dòng)和疾病3個(gè)維度，各維度總分均為100分，分?jǐn)?shù)越低則生活質(zhì)量越好［9］。

1.3.7 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮膚瘙癢、面部潮紅、口感、便秘等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，包括年齡、病程、BMI、MNA評(píng)分、吸煙指數(shù)、肺功能指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)、炎性因子、SGRQ評(píng)分，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別、不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；臨床療效為等級(jí)資料，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.033，P=0.042，見(jiàn)表2）。

2.2 肺功能指標(biāo)、mPAP 治療前兩組患者FEV1/FVC、FEV1%pred、mPAP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者FEV1/FVC、FEV1%pred高于對(duì)照組，mPAP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)、mPAP比較（x±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary lung function and mPAP between the two groups before and after treatment

2.3 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 治療前兩組患者PaO2、PaCO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.4 炎性因子 治療前兩組患者血清Apelin、hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清Apelin水平高于對(duì)照組，血清hs-CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

2.5 SGRQ評(píng)分 治療前兩組患者臨床癥狀、活動(dòng)、疾病評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者臨床癥狀、活動(dòng)、疾病評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表6）。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為14.5%，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為17.0%；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.093，P=0.762，見(jiàn)表7）。

表4 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（x±s， mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

表6 兩組患者治療前后SGRQ評(píng)分比較（x±s，分）Table 6 Comparison of SGRQ score between the two groups before and after treatment

表7 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 7 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

COPD患者的肺泡及血管遭到破壞，通氣/血流比例失調(diào)，易導(dǎo)致低氧血癥，而長(zhǎng)期低氧可使肺血管收縮，并發(fā)PAH、肺源性心臟病和右心衰竭等。有研究表明，降低PAH對(duì)改善COPD患者預(yù)后具有重要意義［10-12］。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）推薦聯(lián)合不同藥理機(jī)制、不同作用時(shí)間的支氣管擴(kuò)張劑可以增加支氣管舒張程度［13］。噻托溴銨和沙美特羅替卡松是治療COPD緩解期的重要藥物。噻托溴銨是抗膽堿能藥物，可作用于M1、M3受體，擴(kuò)張支氣管平滑肌，其在30 min內(nèi)即可發(fā)揮作用，且長(zhǎng)期給藥未發(fā)生耐受現(xiàn)象［14］。沙美特羅替卡松是沙美特羅和丙酸夫替卡松的復(fù)合制劑，可長(zhǎng)效激動(dòng)β2受體，對(duì)組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮具有保護(hù)作用，可以產(chǎn)生最少12 h的支氣管擴(kuò)張作用［13，15-17］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后觀察組患者FEV1/FVC、FEV1%pred、PaO2高于對(duì)照組，mPAP、PaCO2低于對(duì)照組，提示噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療老年COPD并PAH患者的療效確切，能有效改善患者肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，降低肺動(dòng)脈壓，與既往研究結(jié)果一致［16］；分析其機(jī)制可能是聯(lián)合用藥強(qiáng)化了支氣管舒張作用，且效果持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。

COPD并PAH機(jī)制目前尚未完全明確，但其與缺氧性肺血管收縮和重塑、炎性反應(yīng)、血栓形成、肺血管床破壞有關(guān)［13］。Apelin是脂肪炎性因子，其作為內(nèi)源性血管舒張因子，可有效舒張動(dòng)靜脈、增強(qiáng)心肌收縮力，參與調(diào)解心血管和呼吸系統(tǒng)。hs-CRP可反映全身炎性反應(yīng)狀態(tài)［17］；TNF-α是促炎細(xì)胞因子，可參與低氧相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。既往研究發(fā)現(xiàn)，COPD并PAH患者血清Apelin水平較低，hs-CRP及TNF-α水平較高［18-19］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清Apelin水平高于對(duì)照組，血清hs-CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，提示噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松可有效抑制COPD并PAH患者炎性因子釋放，減輕氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而緩解患者臨床癥狀，分析其機(jī)制可能是沙美特羅不僅具有支氣管擴(kuò)張作用，還可通過(guò)阻止中性粒細(xì)胞活化而發(fā)揮抗炎作用，而丙酸氟替卡松可抑制炎性因子生成及炎性細(xì)胞活化，具有抗炎作用，二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用［20］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者臨床癥狀、活動(dòng)、疾病評(píng)分低于對(duì)照組，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松可有效提高COPD并PAH患者生活質(zhì)量，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療老年COPD并PAH患者的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及生活質(zhì)量，降低mPAP，減輕炎性反應(yīng)，且安全性較高；但本研究為單中心研究且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，后續(xù)仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心以探討噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療老年COPD并PAH對(duì)患者的長(zhǎng)期臨床療效等。