左西孟旦聯(lián)合地高辛治療老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者的臨床療效及其對心功能、運動耐力的影響

汪潔，孫闖，任何，紀兆樂，張東偉，王海昌，張薇，郝啟萌

心臟瓣膜病為發(fā)病率較高的心臟疾病，僅次于冠心病、高血壓等，患者早期臨床癥狀不明顯，但隨著年齡增長和病程延長將發(fā)展為嚴重的瓣膜病，目前老年退行性心臟瓣膜病發(fā)病率逐年增加［1］。心臟瓣膜病是誘導心力衰竭的常見因素，多數(shù)患者需要手術(shù)治療或介入治療，如不及時接受臨床干預則極易引發(fā)猝死。但許多患者就診時已錯過最佳手術(shù)治療時機，而洋地黃類藥物、利尿劑等傳統(tǒng)治療藥物只能緩解臨床癥狀，對預后無明顯改善作用。近年研究發(fā)現(xiàn)新型抗心力衰竭藥物左西孟旦是一種鈣敏感劑和鉀通道開放劑，在改善心臟功能的同時不增加心肌氧耗，對其他器官也具有保護作用，故其對老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者的治療及預后具有積極影響［2-4］。本研究旨在探討左西孟旦聯(lián)合地高辛治療老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者的臨床療效及其對心功能、活動耐力的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用單盲法選取2016年9月—2018年3月在空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院治療的老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者58例，均符合《2014年AHA/ACC心臟瓣膜病患者管理指南》［1］中的心臟瓣膜病診斷標準，并經(jīng)超聲心動圖檢查顯示重度瓣膜病變；年齡≥60歲，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：對本研究所用藥物存在禁忌證者；合并甲狀腺功能亢進、先天性心臟病、縮窄型心包炎、梗阻或限制型心肌病、休克、酸堿代謝紊亂、膿毒血癥者；因各種原因不能參與隨訪者；伴有精神障礙、認知障礙者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組29例。兩組患者性別、年齡、NYHA分級、吸煙史、高血壓病史及使用β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、呋塞米、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、強心劑、硝普鈉、抗血小板藥物、他汀類藥物者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括給予β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、呋塞米、ARB/ACEI、強心劑、硝普鈉、抗血小板藥物、他汀類藥物等，必要時給予面罩吸氧，囑患者低鹽飲食與臥床休息。對照組患者給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20100043）5 ml+5%葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注，以10 μg/kg為初始負荷量15 min后，再以0.1 μg·kg-1·min-1緩慢靜脈泵注24 h。觀察組患者在對照組基礎上給予地高辛（賽諾菲安萬特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H33021738）口服，0.125 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療1～2周。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 評價治療后4周兩組患者臨床療效，顯效為患者NYHA分級提高2級，有效為患者NYHA分級提高1級，無效為患者NYHA分級無改善或加重。

1.3.2 心功能指標 分別于治療前及治療后4周采用心臟彩超檢查儀檢測兩組患者每搏輸出量（SV）、左心室射血分數(shù)（LVEF）；于治療前及治療后4周抽取兩組患者晨起空腹靜脈血4 ml，3 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血漿，使用全自動免疫分析儀檢測N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）。

1.3.3 運動耐力 分別于治療前及治療后4周記錄兩組患者6分鐘步行距離以評價其運動耐力。

1.3.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后4周兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（u=1.275，P＞0.05，見表2）。

2.2 心功能指標 兩組患者治療前SV、LVEF、NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后4周觀察組患者SV大于對照組，LVEF高于對照組，NT-proBNP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 兩組患者治療后4周臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups 4 weeks after treatment

表3 兩組患者治療前及治療后4周心功能指標比較（x±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before treatment and 4 weeks after treatment

2.3 活動耐力 對照組患者治療前6分鐘步行距離為（199.7±55.7）m，觀察組患者為（197.5±58.4）m；治療后4周對照組患者6分鐘步行距離為（352.2±58.5）m，觀察組患者為（382.3±91.2）m。兩組患者治療前6分鐘步行距離比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.203，P=0.841）；治療后4周觀察組患者6分鐘步行距離長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.435，P＜0.05）。

2.4 不良反應 治療期間，對照組患者中出現(xiàn)室性期前收縮1例、低鉀血癥1例、低血壓1例，不良反應發(fā)生率為10.3%；觀察組患者中出現(xiàn)低鉀血癥1例、低血壓1例，不良反應發(fā)生率為6.9%。兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.219，P=0.640）。以上不良反應均給予對癥處理后得到緩解。

3 討論

心臟瓣膜病是最常見的心臟病類型之一，許多患者在早期沒有明顯癥狀，但隨著疾病進展和年齡增長會發(fā)展為嚴重的心臟瓣膜病。嚴重心臟瓣膜病患者心房有效收縮輔助泵功能消失，心輸出量減少，心率加快，心肌耗氧量增加，心肌缺血進一步加重，導致心功能惡化［1-5］。目前老年退行性心臟瓣膜病發(fā)病率逐年上升，且心力衰竭可導致患者心肌收縮力下降和心腔擴大，而許多患者就診時已錯過最佳手術(shù)治療時機。洋地黃類藥物、利尿劑等傳統(tǒng)治療藥物只能緩解心臟瓣膜病臨床癥狀，對預后無明顯影響。有研究表明，長期使用β-受體阻滯劑、ACEI和其他藥物可部分逆轉(zhuǎn)心臟重塑，但心力衰竭的臨床癥狀并未得到有效改善。而新型抗心力衰竭藥物對心力衰竭患者的癥狀改善和預后具有積極作用［6-9］。

地高辛屬洋地黃類藥物，是中效強心苷，具有正性肌力作用，可有效增加心輸出量，改善血流動力學，增強迷走神經(jīng)張力，消除交感神經(jīng)張力的反射性，減慢心率，且腎臟主要以原形的方式排出，蓄積性較小，安全性較高［10-16］。左西孟旦是鈣離子增敏劑，可通過增強肌鈣蛋白C對鈣的敏感性而增強心肌收縮力，并通過激活平滑肌纖維中ATP敏感性鉀通道而擴張肺動靜脈及冠狀動脈，降低肺動脈壓力，增加右心室及左心室收縮力，改善心功能，減輕心臟負荷［17-20］。由18個國家的27位專家回顧關(guān)于左西孟旦在體外泵和非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)和心臟瓣膜手術(shù)中的文獻發(fā)現(xiàn)，在不同情況中發(fā)表的數(shù)據(jù)均顯示術(shù)前給予左西孟旦可更好地發(fā)揮對心臟保護作用，且左西孟旦與其他正性肌力藥不同的是，在不明顯增加心臟耗氧量的情況下有效改善患者心力衰竭癥狀及指標［21-28］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后4周臨床療效比較無統(tǒng)計學差異；治療后4周觀察組患者SV大于對照組，LVEF高于對照組，NT-proBNP低于對照組，6分鐘步行距離長于對照組，表明左西孟旦聯(lián)合地高辛未提高老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者臨床療效，但其能有效改善患者心功能，提高患者運動耐力。NT-proBNP是B型腦鈉肽（BNP）的分解產(chǎn)物，其比BNP t1/2更長、不易降解、穩(wěn)定性較好，故被作為心力衰竭患者心功能改善指標之一［29-30］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，提示左西孟旦聯(lián)合地高辛治療老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者的安全性較高。

綜上所述，與單用左西孟旦相比，左西孟旦聯(lián)合地高辛對老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者臨床療效的提高效果有限，但其可有效改善患者心功能，提高患者運動耐力，且安全性較高，有利于爭取手術(shù)機會并改善患者遠期預后；但本研究為單中心研究且樣本量較小、觀察指標較少，今后需擴大樣本量，觀察患者心肌電活動、細胞代謝等變化，以有效改善老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者預后。