乙酰半胱氨酸誘導(dǎo)排痰減少新型冠狀病毒核酸檢測假陰性2 例

徐 巖，朱衛(wèi)京，東黎光，向平超△

（1. 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京 100144； 2. 北京市石景山區(qū)定點(diǎn)醫(yī)院，北京 100144）

國家衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡稱國家衛(wèi)健委）發(fā)布的試行第二版到第七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》均將新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）核酸檢測陽性或病毒基因測序結(jié)果與已知的SARS－CoV－2 高度同源作為確診標(biāo)準(zhǔn)[1]。但臨床SARS－CoV－2 核酸檢測過程中存在較高比例的“假陰性”問題[2]。近期多個(gè)省疾病預(yù)防控制中心報(bào)道，多例已治愈出院半個(gè)月的新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）患者，復(fù)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒核酸再度呈陽性[3]。廣東省疾病預(yù)防控制中心確認(rèn)省內(nèi)有14%的出院患者出現(xiàn)病毒核酸“復(fù)陽”現(xiàn)象。本研究中對(duì)2 例普通型COVID－19 患者采用乙酰半胱氨酸口服誘導(dǎo)排痰，采集痰標(biāo)本，患者痰液中SARS－CoV－2 核酸檢測“假陰性”情況明顯減少?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者，女，32 歲，漢族，山東省冠縣人，職員。因“發(fā)熱伴咳嗽6 天”于2020年2月7日轉(zhuǎn)入北京市石景山區(qū)COVID－19 定點(diǎn)醫(yī)院。1月26日，患者與已確診COVID－19 的親屬有密切接觸史。2月1日開始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫（T）最高38.5 ℃，伴咳嗽，無畏寒、寒戰(zhàn)，無咳痰，無頭痛、咽痛，無胸悶、胸痛、呼吸困難等表現(xiàn)。2月4日，就診于北京市朝陽醫(yī)院西院發(fā)熱門診。2月5日，咽拭子SARS－CoV－2 核酸檢測陽性，胸部CT 示雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃密度灶（見圖1），確診“COVID－19（普通型）”。既往體健。

入院體格檢查示T 37.6 ℃、呼吸頻率（R）20 次／分、脈搏（P）96 次／分、血壓（BP）143／109 mmHg，血氧飽和度（SO2）99%；雙肺呼吸音粗。實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.33×109／L，中性粒細(xì)胞百分比56.5%，淋巴細(xì)胞百分比30.9%，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值1.34×109／L，血紅蛋白141 g／L，血小板計(jì)數(shù)146×109／L；C 反應(yīng)蛋白（CRP）15.3 mg／L，降鈣素原（PCT）0.1 μg／L；肝腎功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶35 U ／ L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶23 U ／ L，總膽紅素16.9 μmol ／ L，直接膽紅素6.17 μmol／L，總蛋白68.5 g／L，白蛋白37 g／L，肌 酐36.6 μmol／L；凝血功能示凝血酶原時(shí)間8.9 s，活化部分凝血酶原時(shí)間26.9 s，纖維蛋白原3.43 g／L，D－二聚體0.31 mg ／ L；酶學(xué)標(biāo)志物肌酸激酶79 U ／ L，肌酸激酶同工酶5 U ／ L，乳酸脫氫酶196 U ／ L，肌紅蛋白14.4 μg／L，肌鈣蛋白0.03 μg／L。

治療經(jīng)過：單間隔離；抗病毒，阿比多爾片（0.2 g，口服，每日3 次，2月5日至12日）；抗感染，鹽酸莫西沙星片（0.4 g，口服，每日1 次，2月5日至8日），頭孢哌酮鈉舒巴坦（3.0 g，靜脈滴注，每日2 次，2月9日至15日），頭孢克肟分散片（0.2 g，口服，每日2 次，2月15日至17日；誘導(dǎo)排痰，2月17日加用乙酰半胱氨酸（0.2 g，口服，每日3 次）；中藥湯劑及對(duì)癥支持治療。

病程中SARS－CoV－2 核酸檢測結(jié)果見表1。2月25日胸部X 線攝片示雙肺斑片影明顯吸收（見圖2）。結(jié)合患者癥狀消失，體溫正常，病灶基本吸收，3 次（間隔24 h）SARS－CoV－2 核酸檢測陰性，符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》出院標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)區(qū)專家組會(huì)診，準(zhǔn)予出院。出院后2 周、4 周咽拭子和痰SARS－CoV－2 核酸檢測均為陰性。

表1 病例1 SARS－CoV－2 核酸檢測結(jié)果

圖1 胸CT（2月5日）

圖2 胸片（左：2月17日；右：2月25日）

1.2 病例2

患者，女，26 歲，漢族，內(nèi)蒙古呼和浩特市人，職員。因“發(fā)熱伴咳嗽8 天”于2020年2月7日轉(zhuǎn)入北京市石景山區(qū)COVID－19 定點(diǎn)醫(yī)院。1月21日至26日，患者有境外旅游史。1月31日，開始出現(xiàn)發(fā)熱，T 最高38.3 ℃，以夜間為主，伴畏寒、關(guān)節(jié)酸痛、咽痛，偶爾咳嗽，咳黃痰，無惡心、腹瀉，無氣喘、呼吸困難等。2月3日，就診于北京市朝陽醫(yī)院西院發(fā)熱門診。2月4日，咽拭子和鼻拭子SARS －CoV －2 核酸檢測陽性，胸部CT 示右下肺炎癥（見圖3），確診“COVID －19（普通型）”。既往體健。

入院體格檢查示T37.1 ℃，R20 次／分，P102 次／分，BP104／71 mmHg，SO298%；神清語利，咽紅，雙側(cè)扁桃體無紅腫，全身淺表淋巴結(jié)不大，雙肺呼吸音粗。實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.6×109／L，中性粒細(xì)胞百分比64.3%，淋巴細(xì)胞百分比26.4%，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值2.01×109／L，血紅蛋白115 g／L，血小板計(jì)數(shù)225×109／L，CRP 30.3 mg／L，PCT 0.1 μg／L；肝腎功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶16 U／L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)氨酶18 U／L，總膽紅素13.1 μmol／L，直接膽紅素5.29 μmol／L，總蛋白65.5 g／L，白蛋白35.3 g／L，肌酐20.5 μmol／L；凝血功能示凝血酶原時(shí)間8.7 s，活化部分凝血酶原時(shí)間21.7 s，纖維蛋白原5.5 g／L，D－二聚體0.47 mg／L；酶學(xué)標(biāo)志物示肌酸激酶127 U／L，肌酸激酶同工酶12 U／L，乳酸脫氫酶258 U／L，肌紅蛋白15.1 μg／L，肌鈣蛋白0.08 μg／L。

治療經(jīng)過：單間隔離；抗病毒，阿比多爾片（0.2 g，口服，每日3 次，2月4日至11日）；抗感染，鹽酸莫西沙星片（0.4 g，口服，每日1 次，2月4日至8日），頭孢哌酮鈉舒巴坦（3.0 g，靜脈輸液，每日2 次，2月9日至16日），頭孢克肟分散片（0.2 g，口服，每日2 次，2月17日至20日；誘導(dǎo)排痰，2月17日加用乙酰半胱氨酸（0.2 g，口服，每日3 次）；中藥湯劑及對(duì)癥支持治療。

病程中SARS－CoV－2 核酸檢測結(jié)果見表2。3月11日，胸部X 線攝片示右下肺炎癥明顯吸收（見圖4）。結(jié)合患者癥狀消失，體溫正常，病灶基本吸收，3 次（間隔24 h）SARS－CoV－2 核酸檢測陰性，符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》出院標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)區(qū)專家組會(huì)診，準(zhǔn)予出院。出院后2 周、4 周咽拭子和痰SARS－CoV－2 核酸檢測均為陰性。

表2 病例2 SARS－CoV－2 核酸檢測結(jié)果

圖3 胸CT（2月4日）

圖4 胸片（左：2月9日；中：2月16日；右：3月11日）

2 討論

2019年12 月以來，COVID－19 疫情的暴發(fā)引發(fā)了全世界的關(guān)注[4]。目前，病毒核酸檢測結(jié)果是確診COVID － 19 的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]。在 解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn)中，將連續(xù)2 次呼吸道病原核酸檢測陰性（采樣時(shí)間至少間隔24 h）作為重要參照依據(jù)[1]。此2 例普通型COVID － 19 患者，采用口服乙酰半胱氨酸膠囊誘導(dǎo)排痰，與咽拭子比較，患者痰液中SARS －CoV － 2 核酸檢測結(jié)果的“假陰性”明顯減少，避免了出院患者出現(xiàn)核酸“復(fù)陽”現(xiàn)象。

SARS－CoV－2 核酸檢測采用熒光定量反轉(zhuǎn)錄－聚合酶鏈反應(yīng)（RT－PCR）法[6]。出院檢測出現(xiàn)“假陰性”結(jié)果，最主要的影響因素是試劑盒靈敏度和采樣標(biāo)本，前者受試劑盒質(zhì)量的影響，而采樣標(biāo)本病毒含量過低或核酸分解也可能導(dǎo)致檢測結(jié)果“假陰性”。目前《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》對(duì)出院標(biāo)準(zhǔn)采樣的要求為痰、鼻咽拭子等呼吸道樣本。與鼻咽拭子標(biāo)本比較，誘導(dǎo)痰標(biāo)本陽性率高，目前尚無直接的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)解釋其原因[7]。

乙酰半胱氨酸誘導(dǎo)排痰的機(jī)制為，其分子中所含巰基能使痰液中糖蛋白多肽鏈的二硫鍵斷裂，降低痰液黏度，刺激纖毛擺動(dòng)，促進(jìn)痰液排出，增加氣道內(nèi)黏液的清除能力[8－9]。此2 例患者均采用RT－PCR 法檢測病毒核酸，發(fā)病早期均因咽拭子病毒核酸檢測陽性而確診COVID－19。隨著病情進(jìn)展，在抗病毒、抗感染治療基礎(chǔ)上加用乙酰半胱氨酸膠囊口服誘導(dǎo)排痰后，患者均訴痰液較前增多，且稀薄、易咳出，之后多次出現(xiàn)咽拭子病毒核酸檢測陰性，而痰標(biāo)本病毒核酸檢測可疑／陽性。可見，采用乙酰半胱氨酸對(duì)多次咽拭子病毒核酸檢測陰性的患者進(jìn)行誘導(dǎo)排痰送檢，明顯提高了病毒核酸檢測結(jié)果的陽性率。

綜上所述，對(duì)于普通型COVID－19 患者，盡早使用乙酰半胱氨酸誘導(dǎo)排痰，進(jìn)行下呼吸道標(biāo)本（如痰）病毒核酸檢測，可明顯提高陽性率，減少已“治愈”出院患者復(fù)檢時(shí)核酸“復(fù)陽”現(xiàn)象，從而減少SARS－CoV－2 傳播擴(kuò)散的機(jī)會(huì)，有利于疾病預(yù)后監(jiān)測。