新型冠狀病毒肺炎重癥患者相關(guān)危險(xiǎn)因素多中心臨床研究

李若青，陶 靜，姚小紅，楊 芳，彭 鵬，唐 軍，李寶善△，劉鳳瓊

（1. 重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院·重慶市急救醫(yī)療中心，重慶 400014； 2. 湖北省孝感市大悟縣中醫(yī)醫(yī)院，湖北 孝感432800； 3. 湖北省漢川市人民醫(yī)院，湖北 孝感 431600； 4. 重慶市長(zhǎng)壽區(qū)中醫(yī)院，重慶 401220）

新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）的暴發(fā)，對(duì)公共衛(wèi)生和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了較大影響[1]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡(jiǎn)稱國(guó)家衛(wèi)健委）目前的疫情通報(bào)表明，湖北省與全國(guó)其他地區(qū)、武漢市與湖北其他地區(qū)的病死率存在明顯差異。疫情發(fā)生以來(lái)，關(guān)于COVID－19 的流行病學(xué)、臨床研究等陸續(xù)被報(bào)道[2－6]，但大多是源于湖北省武漢市的數(shù)據(jù)，武漢以外湖北地區(qū)患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)道較少，關(guān)于COVID－19 患者發(fā)生重癥（重型、危重型）的危險(xiǎn)因素研究更少。本研究中納入湖北省孝感市的2 家COVID－19 定點(diǎn)收治醫(yī)院進(jìn)行多中心臨床研究，總結(jié)分析了COVID－19 重癥患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及危險(xiǎn)因素。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）COVID－19 確診病例，參照國(guó)家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》診斷，需符合疑似病例診斷條件，同時(shí)咽拭子新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）核酸檢測(cè)陽(yáng)性[7]。根據(jù)該方案進(jìn)行臨床分型，普通型具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)檢查可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。成人符合下列任何一條則為重型，（1）出現(xiàn)氣促，呼吸頻率（RR）30 次／分；（2）靜息狀態(tài)下，指氧飽和 度≤93% ；（3）動(dòng) 脈 血 氧 分 壓（PaO2）／吸 氧 濃 度（FiO2）≤300 mmHg（l mmHg ＝0.133 kPa）。滿足以下情況之一則可診斷為危重型，（1）出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；（2）出現(xiàn)休克；（3）合并其他器官功能衰竭需住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）監(jiān)護(hù)治療。2）年齡18 周歲及以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18 周歲；COVID－19 疑似病例。

病例選擇：收集2020年1月21日至3月2日湖北省大悟縣中醫(yī)醫(yī)院和湖北省漢川市人民醫(yī)院收治的193 例普通型、重型及危重型（重癥）COVID－19 患者的臨床資料。相關(guān)信息的收集和使用充分保障患者的隱私，本研究經(jīng)湖北省孝昌縣第一人民醫(yī)院、湖北省漢川市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為倫審202001 號(hào)、倫審202002 號(hào)），符合醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范。

信息收集：收集的信息包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、既往病史、疫情接觸史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查。其中實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容包括血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血沉（ESR）、D－二聚體（D－D）、肌鈣蛋白I（cTnI）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白 蛋 白（ALB）、血 肌 酐（SCr）、血 尿 素 氮（BUN）。實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)普通型患者收集于入院48 h以內(nèi)，重型及危重型患者收集于入住ICU 48 h 以內(nèi)。

1.2 檢驗(yàn)方法

血常規(guī)：取患者空腹靜脈血標(biāo)本，置邁瑞6900 型流水線分析儀（武漢盛世達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司），采用半導(dǎo)體激光流式技術(shù)測(cè)定白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEU）、淋巴細(xì)胞（LYM）計(jì)數(shù)并分類，采用電阻抗法測(cè)定紅細(xì)胞（RBC）和血小板（PLT）計(jì)數(shù)；置貝克曼5800 型全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)＜中國(guó)＞有限公司），采用終點(diǎn)法測(cè)定ALB 和BUN 水平，采用酶法測(cè)定ALT，AST，SCr 水平，采用比濁法測(cè)定CRP 水平；置MAGLUMI 2000 分析儀（上海斯歐醫(yī)療器械有限公司），采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定PCT 和cTnI 水平；置XC－H30 全自動(dòng)血沉動(dòng)態(tài)分析儀（上海伊沐醫(yī)療器械有限公司），采用Westergren 法測(cè)定ESR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行卡方檢驗(yàn)或Fisher 精切概率法檢驗(yàn)；呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以± s 表示，行t 檢驗(yàn)；相關(guān)因素進(jìn)行Logistic 單因素及多因素回歸分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集193 例COVID－19 患者的一般資料，按疾病嚴(yán)重程度分為普通型組（n ＝22）和重癥組（n ＝1），詳見(jiàn)表1?？梢?jiàn)，患者平均年齡18 ～90 歲，平均（50.7±16.2）歲；男112 例（58.03%），女81 例（41.97%）；重癥患者的年齡、高血壓和糖尿病患病率、基礎(chǔ)疾病患病數(shù)均顯著高于普通型患者（P ＜0.05）；患者起病癥狀以發(fā)熱、咳嗽多見(jiàn)，其中咳嗽、乏力、腹瀉癥狀普通型組較重癥組更多，組間比較差異顯著（P ＜0.05）。

表1 193 例COVID－19 患者一般資料和臨床指標(biāo)比較

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2。可見(jiàn)，與普通型患者比較，重癥患者WBC 及LYM 計(jì)數(shù)、CRP，ESR，D－D，SCr，BUN 水平均顯著升高，LYM 和ALB 水平均顯著降低（P ＜0.05）；PLT、血紅蛋白（HGB）、ALT 及AST 水平組間無(wú)顯著差異（P ＞0.05）。

表2 193 例COVID－19 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3 重癥患者危險(xiǎn)因素分析

應(yīng)用Logistic 回歸分析模型分析重癥COVID－19患者的危險(xiǎn)因素，納入患者年齡、性別、高血壓、2 型糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、腎衰竭，以及WBC，LYM，ESR，CRP，ALB，SCr，D－D 等指標(biāo)。單因素分析重型及危重型危險(xiǎn)因素時(shí)，高血壓、糖尿病、年齡、WBC 及LYM 降低等因素組間有顯著差異（P ＜0.05）。進(jìn)一步的多因素Logistic 回歸分析顯示，高血壓、糖尿病、年齡、WBC 及LYM 降低，與COVID－19 重癥的發(fā)生存在相關(guān)性（P ＜0.05）。詳見(jiàn)表3 和表4。

表3 COVID－19 重癥患者危險(xiǎn)因素的單因素回歸分析結(jié)果

表4 COVID－19 重癥患者危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

前期研究表明，COVID－19 與之前引發(fā)嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）有相似之處，多數(shù)感染患者表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力、呼吸困難等[2，8－10]。本研究中也顯示，發(fā)熱、咳嗽分別占患者起病癥狀的80.83%和68.39%，其他起病癥狀還包括乏力、胸悶、頭痛、肌肉酸痛、呼吸困難、腹瀉、嘔吐等。國(guó)外報(bào)道，MERS 患者大多數(shù)有共存疾病，其中排在前兩位的分別為糖尿病、高血壓。國(guó)內(nèi)學(xué)者也報(bào)道，COVID－19重型及危重型比普通型患者有較多合并疾病，排前兩位的為高血壓和糖尿病[11]。本研究結(jié)果與之相似，合并有糖尿病和高血壓的比例分別為26.76%和42.25%。早期有報(bào)道顯示，SARS－CoV－2 對(duì)男性更易感[12]，考慮可能與納入的99 例患者大多為武漢華南海鮮市場(chǎng)男性工作人員相關(guān)。本研究中男女比例為1 ∶0.72，并無(wú)明顯差異，故還有待進(jìn)一步收集大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以證明是否男性更易感。

對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的分析可見(jiàn)，許多檢驗(yàn)指標(biāo)在重癥組和普通型組患者間存在顯著差異。本研究結(jié)果顯示，重型和危重型患者的WBC 和NEU 計(jì)數(shù)，以及CRP和ESR 升高比較明顯，推測(cè)SARS－CoV－2 的感染可導(dǎo)致人體炎性水平升高，在重型及危重型中尤為明顯。有研究證實(shí)，COVID－19 患者的白細(xì)胞介素10（IL－10）、白細(xì)胞介素6（IL－6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等細(xì)胞因子大量激活，從而誘導(dǎo)炎性因子風(fēng)暴而加重病情[2、13]。重型和危重型患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值均較普通型下降得也更明顯，這些均提示COVID－19 的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制可能與SARS 和MERS 冠狀病毒引起的肺炎類似，可能存在細(xì)胞免疫損傷[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，COVID－19 患者淋巴細(xì)胞水平下降，可能與低蛋白血癥有關(guān)[14－15]，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。重型和危重型患者ALB 水平降低尤為明顯，推測(cè)可能與病毒對(duì)肝細(xì)胞的直接損害造成的肝臟白蛋白合成障礙、炎癥、發(fā)熱等導(dǎo)致機(jī)體消耗增加有關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)，重型及危重型患者D－D 水平較普通型明顯升高，提示COVID－19 對(duì)凝血系統(tǒng)可能產(chǎn)生一定影響。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)大部分COVID－19 患者沒(méi)有出現(xiàn)明顯的腎功能損傷，其SCr 和BUN 值也在正常范圍內(nèi)，但統(tǒng)計(jì)分析重型及危重型組患者的SCr 和BUN 水平仍明顯高于普通型組，除了考慮前者炎性反應(yīng)更重及發(fā)熱導(dǎo)致的高代謝相關(guān)外，仍需考慮潛在的腎損害可能。故推測(cè)SARS－CoV－2 誘發(fā)的機(jī)體感染可導(dǎo)致多系統(tǒng)損傷風(fēng)險(xiǎn)增加，其具體損傷機(jī)制尚不明確，未來(lái)還需進(jìn)一步針對(duì)該病毒致病性的病理生理學(xué)進(jìn)行研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，重型及危重型患者多為高齡且合并有更多的基礎(chǔ)疾病，合并疾病主要包括高血壓、糖尿病、冠心病?；貧w分析結(jié)果顯示，年齡、高血壓、糖尿病、淋巴細(xì)胞降低是重型、危重型患者的危險(xiǎn)因素。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》已將淋巴細(xì)胞進(jìn)行性降低列為重型及危重型的預(yù)警指標(biāo)。結(jié)合本研究結(jié)果，COVID－19 患者伴有老年、高血壓、糖尿病、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少等因素時(shí)，也需要給予重點(diǎn)關(guān)注和早期干預(yù)。

綜上所述，既往合并高血壓、糖尿病、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、老年患者更易發(fā)生重型及危重型COVID－19，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及時(shí)評(píng)估病情，早期積極進(jìn)行干預(yù)，盡可能減少COVID－19 患者由普通型進(jìn)展為重型和危重型。