干擾素預(yù)防冠狀病毒感染有效性與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王 鵬，王喬羽，李佳蓮，林 勇，袁浩宇

（成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610051）

病毒性感染是最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，包括最普通的感冒、流行性感冒到危及生命的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）及中東呼吸綜合征（MERS）[1]，病原體涵蓋呼吸道合胞病毒、流感病毒、嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARSCoV）及中東呼吸綜合征（MERS －CoV）。截至2020年2月14日，在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心與美國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)的關(guān)于新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）的臨床研究有107 項(xiàng)，包括可能對(duì)SARS－CoV－2 有效的瑞德西韋、洛匹那韋利托那韋等[2]，盡管如此，目前仍未發(fā)現(xiàn)對(duì)SARS－CoV－2 確切有效的抗病毒藥物或疫苗。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡(jiǎn)稱國家衛(wèi)健委）先后發(fā)布了7 版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，第7 版方案中推薦抗病毒治療藥物包括干擾素、洛匹那韋利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等[3]。干擾素（interferon，IFN）是真核細(xì)胞在病毒感染和其他生物誘導(dǎo)劑作用下產(chǎn)生的天然蛋白，可保護(hù)未感染細(xì)胞[4]。體外研究顯示，干擾素可較好地抑制SARS 病毒活性[5]，主要通過抑制SARS 病毒的復(fù)制來實(shí)現(xiàn)[6]。本研究中對(duì)干擾素預(yù)防包括冠狀病毒在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)病毒感染進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）或其他對(duì)照研究，語種包括英文與中文；研究對(duì)象為健康普通人群，年齡不限，基礎(chǔ)疾病不限，人種不限。干預(yù)措施為預(yù)防性使用干擾素，給藥劑量與給藥途徑不限；結(jié)局指標(biāo)包括感染癥狀、血清轉(zhuǎn)化、病毒分離、鼻出血等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非對(duì)照臨床研究；無法獲取原文的研究；數(shù)據(jù)庫重復(fù)收錄的研究；干擾素治療冠狀病毒感染的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed，Embase，The Cochrane Library，中文數(shù)據(jù)庫包括CNKI，VIP，Wanfang Data，Sinomed 等；檢索時(shí)間均為建庫至2020年3月；檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索主要主題詞與自由詞包括“coronavirus”“interferon”“prevent＊”“prophyla＊”，中文檢索主要關(guān)鍵詞包括“干擾素”“病毒感染”“預(yù)防”。具體檢索策略見圖1。

圖1 研究篩選流程圖與結(jié)果

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2 名研究者按制訂的檢索策略分別檢索中英文數(shù)據(jù)庫，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行篩選，提取數(shù)據(jù)，通過討論和第三方解決分歧。設(shè)計(jì)提取資料項(xiàng)目主要包括研究相關(guān)信息（作者、發(fā)表時(shí)間）、受試者的基線數(shù)據(jù)（樣本量、年齡、性別等）、干預(yù)措施（給藥途徑、給藥劑量）、研究的方法學(xué)信息、結(jié)局指標(biāo)與相關(guān)數(shù)據(jù)等。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)V6.0 對(duì)所納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，主要包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revman 5.3 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示效應(yīng)量，連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，各效應(yīng)量以95%置信區(qū)間表示。效應(yīng)量無法合并進(jìn)行Meta 分析則對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行描述性分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α ＝0.1，對(duì)無異質(zhì)性的研究（P≥0.10）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，或分析異質(zhì)性來源后，結(jié)合納入研究數(shù)量進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況

共檢索448 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選，最終納入5 項(xiàng)研究[7－11]。其中，2 項(xiàng)研究給予干擾素后，直接接受冠狀病毒轉(zhuǎn)染；其余3 項(xiàng)為社區(qū)背景下，針對(duì)呼吸道感染常見病毒，其中包括冠狀病毒。共計(jì)834 例受試者，其中安慰劑組289 例，試驗(yàn)組545 例。納入研究基本特征見表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

表1 納入研究的基本信息

2.2 Meta 分析結(jié)果

感染癥狀：3 項(xiàng)社區(qū)背景下的感染預(yù)防研究[9－11]，不排除為其他呼吸道病毒感染所致，故未納入感染癥狀評(píng)價(jià)。納入評(píng)價(jià)的2 項(xiàng)研究中，HIGGINS 等[7]發(fā)現(xiàn)，在減少感染癥狀發(fā)生率方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組無顯著差異，但輕、中度感染癥狀發(fā)生率治療組明顯低于對(duì)照組，其他患者均為無癥狀或癥狀很輕微，故本項(xiàng)指標(biāo)視輕、中度感染癥狀患者為具有明顯感染癥狀；TURNER 等[8]發(fā)現(xiàn)，干擾素可顯著減少感染癥狀的陽性率。合并分析發(fā)現(xiàn)，各研究之間無明顯異質(zhì)性（P ＝0.35），采用固定效應(yīng)模型分析，發(fā)現(xiàn)干擾素組具有較低的中重度感染發(fā)生率[OR ＝0.18，95%CI（0.07，0.45），P ＝0.0002]。詳見圖3。

圖3 兩組患者感染癥狀發(fā)生率比較

抗體升高率：2 項(xiàng)研究[7－8]顯示，干擾素組抗體升高率均低于安慰劑組。但2 項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性（P ＝0.15），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，干擾素組抗體升高率低于安慰劑組[ OR ＝0.43，95% CI（0.21，0.89），P ＝0.02]。詳見圖4。

圖4 兩組患者抗體升高率比較

圖5 兩組患者鼻黏膜出血發(fā)生率比較

病毒分離陽性率：SCOTT 等[10]將干擾素的給藥劑量分為高、中、低3 個(gè)劑量組，低劑量組的病毒分離陽性率較低，合并各劑量組分析發(fā)現(xiàn)，各研究間存在明顯的異質(zhì)性（I2＞80%）。HIGGINS[7]的研究顯示，預(yù)防性給予干擾素可顯著降低冠狀病毒分離陽性率。而TURNER等[8]的研究顯示，預(yù)防性給予干擾素未能明顯降低病毒分離陽性率。其余2 項(xiàng)[9－10]基于社區(qū)背景的研究顯示，預(yù)防性給予干擾素的病毒分離陽性率仍然無顯著差異。

鼻黏膜出血發(fā)生率：4 項(xiàng)研究[8－11]報(bào)道，試驗(yàn)組與對(duì)照組患者均出現(xiàn)了鼻黏膜出血。合并分析發(fā)現(xiàn)，4 項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性（P ＝0.36）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，干擾素組較安慰劑組具有更高的鼻黏膜出血風(fēng)險(xiǎn)[OR ＝5.43，95%CI（3.08，9.58），P＜0.00001]。詳見圖5。

3 討論

截至目前，鑒于無明確的臨床證據(jù)，世界衛(wèi)生組織與國家衛(wèi)健委發(fā)布的多項(xiàng)診治方案均未推薦對(duì)SARSCoV－2 有確切療效的治療藥物，預(yù)防性用藥更是少見報(bào)道。本研究中考察了預(yù)防性使用干擾素對(duì)冠狀病毒感染的相關(guān)研究，以期為包括醫(yī)務(wù)人員在內(nèi)的SARSCoV－2 高危感染人群防護(hù)提供參考。

迄今，大規(guī)模的冠狀病毒感染疫情包括2003年的SARS－CoV，2012年的MERS－CoV 及2019年底的SARS－CoV－2。多種原因?qū)е箩槍?duì)SARS－CoV 及MERS－CoV 的臨床證據(jù)較少，證據(jù)質(zhì)量較差。本研究中所納入的5 項(xiàng)研究，其中2 項(xiàng)研究受試者為健康志愿者，預(yù)防性給予干擾素后實(shí)驗(yàn)性給予冠狀病毒轉(zhuǎn)染，考察冠狀病毒的感染情況；其余3 項(xiàng)研究受試者為健康志愿者，預(yù)防性給予干擾素后，考察其在社區(qū)背景下各種病毒的感染情況。社區(qū)背景下，可能導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)感染的病毒包括鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒等。人冠狀病毒是引起呼吸道感染的常見病毒之一，2012年國際病毒分類委員會(huì)將冠狀病毒分為α，β，γ，δ 4 組。SARS－CoV－2 屬于β 類，本研究中所納入的主要為冠狀病毒229E 和OC43，分別屬α 類、β 類[12]。

干擾素是具有廣譜抗病毒活性、免疫調(diào)節(jié)和抗增殖作用的一類細(xì)胞因子，可促進(jìn)抗病毒蛋白合成而產(chǎn)生抗病毒作用，對(duì)于防止病毒擴(kuò)散、抑制疾病進(jìn)展可能有一定作用。干擾素臨床除用于治療淋巴或造血系統(tǒng)腫瘤及某些實(shí)體腫瘤外，還常用于乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等多種病毒感染性疾病的治療。付琦等[13]對(duì)2003年SARS 患者治療情況進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，干擾素單用或聯(lián)用利巴韋林能顯著改善患者的治愈率。國家衛(wèi)健委早在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第一版）》就將干擾素作為抗病毒治療的藥物之一，采用霧化吸入的方式給藥。2020年3月3日，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[3]仍將干擾素作為推薦治療方案之一。陳岷等[14]系統(tǒng)評(píng)估了皮下注射液干擾素治療冠狀病毒的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)盡可能在確診冠狀病毒感染后48 h 皮下注射干擾素，隨著用藥時(shí)間與確診時(shí)間的延長(zhǎng)，有效率降低。此外，皮下注射干擾素還可能帶來如疲乏、惡心、發(fā)熱、流感樣癥狀、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低[15]等不良反應(yīng)，給臨床診治帶來干擾，同時(shí)還可能導(dǎo)致其他感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，考察將給藥時(shí)間提前至病毒感染前有一定的必要性。

對(duì)納入的2 項(xiàng)研究分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性給予干擾素可減輕感染癥狀、降低冠狀病毒抗體陽性率，且2 項(xiàng)研究結(jié)果無明顯的異質(zhì)性。冠狀病毒抗體陽性率作為病毒感染的指標(biāo)之一，意味著干擾素對(duì)冠狀病毒有一定的預(yù)防作用。在病毒分離陽性率方面，針對(duì)冠狀病毒預(yù)防性使用的干擾素兩項(xiàng)研究，呈現(xiàn)了不一樣的結(jié)局?；谏鐓^(qū)背景下的研究中，冠狀病毒的檢出率明顯低于鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間也未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

干擾素可能導(dǎo)致流感樣的癥狀[10]，而呼吸道病毒感染本身會(huì)導(dǎo)致一些流感樣癥狀。故本研究中考察其安全性時(shí)，僅考察了經(jīng)鼻給藥導(dǎo)致鼻黏膜出血的發(fā)生率。納入的4 項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，經(jīng)鼻預(yù)防性給予干擾素，可導(dǎo)致鼻黏膜出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，各研究之間不具有明顯的異質(zhì)性。因此，在預(yù)防性吸入使用干擾素時(shí)，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡鼻黏膜出血導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加等問題。

本研究同時(shí)存在一定局限性，納入的研究為對(duì)照研究或隨機(jī)對(duì)照研究，于20 世紀(jì)80年代開展，較陳舊，且作為主要考察干擾素對(duì)冠狀病毒預(yù)防作用的兩項(xiàng)研究的樣本量較小。冠狀病毒導(dǎo)致人群廣泛感染時(shí)，疫情發(fā)展迅速，來不及設(shè)計(jì)完成質(zhì)量較高的臨床研究，故仍無其他高質(zhì)量的臨床證據(jù)來驗(yàn)證其可靠性。因此，本研究中所納入證據(jù)可視為到目前為止的、關(guān)于干擾素預(yù)防冠狀病毒感染的最佳證據(jù)。

綜上所述，預(yù)防性使用干擾素可減輕冠狀病毒感染癥狀，降低冠狀病毒抗體陽性率，但可能導(dǎo)致鼻黏膜出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在冠狀病毒分離陽性率方面，各研究仍存在爭(zhēng)議。鑒于所納入的樣本量有限，建議采用大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照或真實(shí)世界研究對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。